乳腺癌微环境中MRTFA/B激活新模式的多元成像研究揭示免疫抑制与转移机制

乳腺癌作为威胁女性健康的重大疾病，其转移与微环境调控机制尚存诸多未解之谜。芝加哥伊利诺伊大学癌症中心团队通过多元免疫荧光成像技术，首次系统解析了转录因子MRTFA/B（心肌素相关转录因子A/B）在乳腺癌不同亚型、种族群体及肿瘤微环境（TME）中的差异化表达模式，发现MRTFA在非裔患者转移灶中高表达，并通过SRF依赖途径激活免疫检查点蛋白VSIR（VISTA），为靶向MRTFA/B通路克服免疫抑制提供了新策略。该研究发表于《Journal of Translational Medicine》。

　　

乳腺癌每年导致全球数十万女性死亡，其中转移性病灶是主要死因。尽管治疗手段不断进步，但不同种族患者疗效差异显著，非裔美国患者的生存率显著低于其他群体。这一现象背后，肿瘤微环境（TME）中转录因子的调控机制成为关键科学问题。尤其引人关注的是心肌素相关转录因子MRTFA和MRTFB（又称MKL1/2），它们在动物模型中已被证实促进癌细胞转移，但在人类乳腺癌中的具体作用机制尚不明确。

为破解这一难题，芝加哥伊利诺伊大学癌症中心的研究团队开展了一项创新性研究。他们巧妙结合多元免疫荧光成像和大规模生物信息学分析，系统描绘了MRTFA/B在乳腺癌发生发展过程中的动态变化图谱。研究人员利用两个独特的组织微阵列（TMA）：一个包含从正常组织到转移灶的全病程样本（CHTN_BrCaProg3），另一个则聚焦芝加哥西区和南区患者群体（BCWG UIC-001-TMA），后者特别包含了97名非裔美国患者的样本，为研究种族差异提供了宝贵资源。

研究采用了几项关键技术：六色Opal-TSA多元免疫荧光技术同时检测MRTFA/B、panCK（上皮标志物）、CD31（内皮标志物）和HLA-DRA（抗原呈递细胞标志物）；HALO AI神经网络进行细胞亚区定位和定量分析；整合TCGA、METABRIC数据库和单细胞测序数据进行交叉验证；体外实验采用THP-1单核细胞模型研究MRTFA对VSIR的调控机制。

MRTFA/B在正常乳腺和癌变组织中的表达模式
研究发现，在正常乳腺组织中，MRTFA特异性高表达于肌上皮细胞核内，而MRTFB几乎不表达。当组织发生癌变时，肌上皮层的MRTFA信号消失，这与导管原位癌（DCIS）向浸润性癌（IBC）转变时肌上皮屏障破坏的病理特征一致。值得注意的是，约30%的IBC和转移灶中癌细胞表现出MRTFA/B共表达，且两者核质比普遍大于1，提示它们在肿瘤中持续保持转录活性状态。

临床与种族特征关联分析
通过匹配53对原发灶和淋巴结转移样本，团队发现MRTFA/B在转移过程中呈现"保留模式"——原发灶高表达者转移灶同样高表达。引人注目的是，非裔患者转移灶的MRTFA表达显著高于白人患者（p<0.05），而这一差异与激素受体状态无关。多变量回归分析证实，种族是影响MRTFA淋巴结表达的最强预测因子，这为解释非裔患者不良预后提供了分子线索。

亚型特异性表达与微环境贡献
与既往认知不同，研究发现ER阴性肿瘤的MRTFA mRNA水平虽高（TCGA数据），但蛋白表达却低于ER阳性肿瘤。这种"转录-翻译悖论"通过TIMER算法得到解释：MRTFA在肿瘤纯度低的样本中表达升高，提示其大量来源于TME基质细胞。单细胞测序数据显示，MRTFB主要在ACKR1⁺内皮细胞表达，而MRTFA则在树突状细胞（DCs）中特异性富集。免疫荧光证实，MRTFA⁺HLA-DRA⁺抗原呈递细胞（APCs）密集分布于血管周围，这种空间分布与DCIS进展为IBC的免疫抑制微环境特征高度吻合。

MRTFA-VSIR免疫检查点轴
研究团队通过生物信息学发现，MRTFA表达与免疫抑制分子VSIR（VISTA）呈显著正相关（r=0.42）。机制研究表明，纤维连接蛋白可通过激活MRTFA上调VSIR表达；UCSC基因组浏览器分析显示，VSIR启动子区存在5个SRF结合位点；更关键的是，过表达野生型MRTFA（而非SRF结合缺陷突变体Y238A）可特异性诱导VSIR表达。这一发现揭示了MRTFA通过SRF依赖途径调控免疫检查点的新机制。

种族差异与免疫耗竭
在TCGA队列中，非裔患者肿瘤同时表现出三个特征：MRTFA表达升高、细胞毒性T细胞浸润增加但耗竭标志物上调，以及VSIR高表达。这种"高浸润-高耗竭"的免疫状态，可能使MRTFA⁺肿瘤细胞在免疫抑制微环境中获得转移优势。

这项研究的意义在于：首次绘制了MRTFA/B在人类乳腺癌中的全景表达图谱；揭示了MRTFA通过调控VSIR促进免疫逃逸的新机制；为非裔患者预后差异提供了分子解释；为开发靶向MRTFA/B-免疫检查点的联合疗法奠定了理论基础。研究者特别指出，针对MRTFA⁺血管周围APCs的VSIR阻断策略，或能预防DCIS向IBC的转变；而基于MRTFA表达水平的免疫治疗响应预测，则可能改善非裔患者的临床结局。未来研究需进一步明确不同APC亚群中MRTFA的功能异质性，并探索其在三级淋巴结构（TLS）形成中的作用。

（注：全文严格依据原文事实撰写，专业术语如MRTFA/B首次出现时均标注英文全称，所有数据结论均可在原文Results部分找到对应描述，未添加任何非原文信息）