综述：胃肠道靶向递送的先进口服药物递送系统：设计原理与基础

这篇综述系统阐述了口服药物递送系统（ODDS）在克服胃肠道（GIT）生物屏障中的创新策略，重点解析了胃滞留（如漂浮、黏附、原位凝胶）、小肠靶向（pH依赖、GSEL技术）、黏液穿透（静电/共价相互作用）及结肠靶向（ROS响应、酶响应）的设计原理，并探讨了其在炎症性肠病（IBD）、糖尿病等疾病治疗中的应用前景与临床转化挑战。

　　

引言

口服给药因其无创性和高患者依从性长期被视为最优给药途径，但胃肠道复杂的生物屏障——包括胃酸（pH 1.0-2.5）、酶解作用（如胃蛋白酶、胰酶）、黏液层（2-5%黏蛋白）和上皮屏障（如紧密连接蛋白claudin、occludin）——严重限制了药物生物利用度。基于生物药剂学分类系统（BCS），约40-70%的候选药物因低溶解性或低渗透性面临吸收难题。而注射给药虽生物利用度高达80%，却伴随疼痛、感染等副作用。因此，开发智能ODDS成为突破上述瓶颈的关键。

胃靶向策略

生理特性：胃的强酸性环境和厚黏液层（95%水+5%黏蛋白）阻碍药物吸收。延长胃滞留时间可通过三种机制实现：

1. 漂浮系统：利用碳酸氢钠等发泡剂与胃酸反应生成CO₂，降低密度（如壳聚糖-岩藻糖系统ICG@FCS在3分钟内漂浮并维持16小时）。
2. 黏附系统：阳离子聚合物（如壳聚糖、聚乙烯亚胺）通过静电作用结合黏液层负电荷。例如，3'-唾液酸乳糖-PEI-氯e6偶联物（3PC）通过靶向幽门螺杆菌（H. pylori）表面黏附素增强抗菌效果。
3. 原位凝胶化：海藻酸钠/结冷胶在Ca²⁺交联下形成pH响应凝胶，如负载Bletilla多糖的凝胶在pH 1.5下膨胀103.7%，滞留4小时。

小肠靶向与黏液穿透

pH依赖释放：肠溶材料（如Eudragit? L100/S100）在pH>6时溶解。微藻胰岛素载体CV@INS@ALG通过钙交联保护胰岛素通过胃部，在肠道释放。
GSEL技术：利用小肠过氧化氢酶（CAT）高表达特性，多巴胺单体在CAT催化下氧化为聚多巴胺（PDA），形成特异性肠上皮涂层。
黏液穿透：负/中性电荷纳米粒（如PEG化细菌）可穿透黏液，而阳离子系统通过电荷反转（如磷酸酯修饰纳米粒在pH>5.5时转为正电荷）促进上皮摄取。

上皮转运机制

1. 细胞旁路转运：通过打开紧密连接（如壳聚糖降低claudin蛋白水平），但需警惕病原体入侵风险。
2. 跨细胞途径：配体介导（如转铁蛋白受体TfR、叶酸受体FRα）增强摄取，如叶酸修饰脂质体通过质子偶联叶酸转运体（PCFT）进入循环。
3. M细胞靶向：利用凝集素（如UEA-1结合岩藻糖）或RGD肽靶向α5β1整合素，提升疫苗递送效率。

结肠靶向与IBD治疗

ROS响应：双硒键-草酸酯纳米粒在炎症部位高ROS下降解，缓解结肠炎（如负载姜黄素的降解速率降低4倍）。
电荷靶向：蒙脱石-CeO₂（ζ=-30 mV）通过静电吸附于炎症正电黏膜，清除ROS并调节菌群。
酶响应：透明质酸（HA）被结肠菌群β-葡萄糖醛酸酶降解，如EcN@PC-Fe/HA通过CD44靶向巨噬细胞，恢复屏障功能。

挑战与展望

尽管ODDS在动物模型中表现优异，但临床转化面临个体差异（如胃排空时间波动）、规模化生产难题及安全性评估（如TJ开放潜在风险）。未来需结合AI优化设计，开发多药共递送系统，并探索诊疗一体化策略。