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为解决纳米材料在癌症治疗中生物分布不均、药物泄漏及脱靶毒性等问题，研究人员开展 DFOM 触发 NiFe-LDH 诱导前列腺癌细胞凋亡研究。结果显示该平台可精准释放 Ni2?抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路促凋亡，为精准治疗提供新策略。
癌症治疗领域，纳米材料虽具独特优势，却面临生物分布不均、非预期药物泄漏，尤其是脱靶毒性可能造成组织损伤等挑战。传统刺激响应型纳米载体因体内普遍存在的氧化还原电位差异及病理部位的低 pH 环境，易导致结构提前崩解和药物释放，引发脱靶毒性。生物活性纳米材料也因不可避免地分布于非靶器官，存在潜在组织损伤风险。而生物惰性纳米材料虽能通过外部物理刺激发挥局部杀瘤作用，但精准控制困难、穿透深度不足等问题限制了其临床应用。因此，开发基于临床常用药物的刺激响应型治疗策略至关重要。
为解决上述问题，安徽医科大学第一附属医院、滨州医学院、华南理工大学等机构的研究人员开展了关于镍铁层状双氢氧化物（NiFe-LDH）的研究。他们构建了一种 DFOM（去铁胺甲磺酸盐，FDA 批准的铁螯合剂）触发的 NiFe-LDH 纳米平台，该平台在正常生理条件下呈生物惰性，而在 DFOM 作用下可释放镍离子（Ni2?），诱导前列腺癌细胞凋亡。研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》。
研究用到的主要关键技术方法包括：采用共沉淀法合成 NiFe-LDH，并通过偶联血小板衍生生长因子受体 -β（PDGFR-β）靶向环肽制备 pNiFe-LDH；利用透射电子显微镜（TEM）、X 射线粉末衍射（XRD）等对材料进行表征；通过细胞 viability 测定（MTT 法）、乳酸脱氢酶（LDH）释放实验、流式细胞术检测细胞凋亡、蛋白质免疫印迹（Western blot）分析信号通路相关蛋白表达等细胞实验；构建前列腺癌裸鼠异种移植模型，进行体内分布、抗肿瘤效果及生物安全性评估；运用蛋白质组学分析差异表达蛋白，探讨作用机制。
合成与表征
通过共沉淀法成功合成 NiFe-LDH，其呈圆形薄片，平均尺寸约 30 nm，厚度 5.37-6.36 nm，Ni、Fe、O 元素均匀分布。偶联 PDGFR-β 靶向环肽后得到的 pNiFe-LDH，尺寸、形貌和厚度与 NiFe-LDH 相似，表面电荷和红外光谱证实了环肽的成功修饰，且具有良好的分散稳定性。
DFOM 触发 Ni2?释放诱导前列腺癌细胞死亡
单独使用 NiFe-LDH 或 DFOM 对细胞无明显毒性，但二者联合使用可显著降低 PC3 细胞 viability，诱导细胞死亡。ICP-MS 显示，DFOM 可显著促进 NiFe-LDH 释放 Ni2?，且在酸性肿瘤微环境中释放量更高。通过对比单独使用镍离子和铁离子，证实 Ni2?是导致细胞死亡的主要原因，且 EDTA 可逆转 NiFe-LDH 与 DFOM 联合处理对细胞 viability 的抑制作用，进一步验证了 Ni2?的作用。
NiFe-LDH 联合 DFOM 诱导前列腺癌细胞凋亡
TUNEL 染色显示联合处理后凋亡细胞显著增加，JC-1 染色表明线粒体膜电位（MMP）降低，线粒体功能受损。Annexin V-APC/7-AAD 染色和流式细胞术检测显示凋亡细胞比例显著升高，且凋亡抑制剂 Z-VAD-FMK 可部分逆转联合处理的杀瘤效果。此外，联合处理未诱导脂质过氧化，排除了铁死亡机制，证实其通过凋亡途径诱导细胞死亡。
NiFe-LDH 联合 DFOM 通过上调 IGFBP3 抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路诱导凋亡
蛋白质组学分析发现，联合处理后胰岛素样生长因子结合蛋白 3（IGFBP3）显著上调。临床数据显示，前列腺癌组织中 IGFBP3 表达低于癌旁正常组织，提示其抑癌作用。Western blot 证实联合处理可上调 IGFBP3 表达，抑制 PI3K、AKT、mTOR 的磷酸化，同时增加 cleaved caspase-3 和 cleaved PARP 的表达。敲低 IGFBP3 后，联合处理的细胞毒性显著降低，表明 IGFBP3 在其中起关键作用，证实联合处理通过上调 IGFBP3 抑制 PI3K/AKT/mTOR 信号通路诱导凋亡。
pNiFe-LDH 的体内分布及抗肿瘤效果
体内成像显示，pNiFe-LDH 具有良好的肿瘤靶向能力，在肿瘤部位富集显著。与 NiFe-LDH 相比，pNiFe-LDH 联合 DFOM 无论是静脉注射还是瘤内注射，均表现出更强的抗肿瘤效果，肿瘤体积和重量显著减小，组织染色显示肿瘤细胞凋亡增加，增殖标记物 Ki67 表达降低。
生物相容性评估
溶血实验显示 pNiFe-LDH 无明显溶血作用。血清生化指标和组织病理学检查表明，pNiFe-LDH 联合 DFOM（尤其是瘤内注射）对主要器官无明显毒性，仅 NiFe-LDH 联合 DFOM 静脉注射组出现轻微肝损伤，但 pNiFe-LDH 联合 DFOM 组肝损伤不显著，证实了该平台的安全性。
研究构建的 DFOM 触发型 NiFe-LDH 纳米平台，通过靶向富集和可控释放 Ni2?，有效诱导前列腺癌细胞凋亡，为解决纳米材料在癌症治疗中的脱靶毒性和释放控制问题提供了新策略。该平台结合了生物惰性纳米材料的安全性和临床药物触发的特异性，具有精准治疗的潜力，为癌症治疗提供了一种可临床转化的新方法。尽管存在使用肿瘤细胞系和皮下移植模型的局限性，但其在体内外的良好表现为进一步开展更接近临床的研究奠定了基础。
