靶向TRPC6的超声响应性地塞米松纳米泡在阿霉素肾病中的诊疗一体化研究

为解决糖皮质激素(GC)耐药性和全身毒性在原发性肾病综合征(PNS)治疗中的难题，南京医科大学和东南大学的研究团队开发了TRPC6靶向的地塞米松纳米泡(Dex@NBs-TRPC6)。该研究通过整合超声引导的靶向递送与实时成像技术，在阿霉素(ADR)诱导的肾病模型中实现了半剂量用药下显著缓解蛋白尿、肾小球损伤和纤维化，同时降低肝糖异生基因PCK1/G6PC过表达等副作用。这一创新策略为GC精准治疗肾病提供了新范式。

　　

糖皮质激素(GC)是治疗原发性肾病综合征(PNS)的核心药物，但长期全身用药导致的耐药性和多系统副作用（如感染、骨质疏松和代谢紊乱）严重限制其临床应用。尤其令人困扰的是，约30%的PNS患者对GC治疗无反应，发展为难治性肾病。传统给药方式难以实现药物在肾小球足细胞（podocyte）——这一PNS关键靶细胞的精准富集。与此同时，瞬时受体电位通道6(TRPC6)作为足细胞损伤的标志物，在多种获得性肾小球疾病（如局灶节段性肾小球硬化FSGS、膜性肾病MN）中异常高表达，却尚未被用于靶向治疗。

针对这些挑战，南京医科大学第一附属医院与东南大学生物电子学国家重点实验室联合团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表研究，开发了TRPC6抗体修饰的地塞米松(Dex)纳米泡(Dex@NBs-TRPC6)。该系统通过超声响应实现药物控释，同时具备靶向诊疗双重功能。研究采用纳米泡制备、超声成像、流式细胞术等技术，结合ADR诱导的小鼠肾病模型，系统评估了该平台的靶向性和治疗效果。

材料与方法
研究通过薄膜水化法制备直径135 nm的Dex@NBs-TRPC6，采用动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)表征其理化性质。通过体外超声刺激实验优化药物释放条件（250 mW/cm²时释放率达98%），并利用DiO荧光标记和流式细胞术验证足细胞靶向效率（48小时摄取率达64.15%，较非靶向组提高2.2倍）。在ADR肾病模型中，通过超声造影、组织病理学和Western blot等评估治疗效果。

结果

1. 纳米泡特性：Dex@NBs-TRPC6具有核壳结构，TRPC6抗体修饰效率达86.05%，在血清中稳定存在21天。超声造影显示其成像半衰期(t_1/2)达32.7分钟，较普通纳米泡延长2.75倍。

2. 靶向验证：在ADR损伤的足细胞中，TRPC6表达上调3.24倍。Dex@NBs-TRPC6在肾脏的富集量是非靶向组的2.72倍（8小时数据），且能特异性定位至足细胞标志物WT1阳性区域。

3. 治疗效应：半剂量(1 mg/kg)的Dex@NBs-TRPC6治疗2周后：

   • 蛋白尿降低至ADR组的16.1%（游离Dex组为44.1%）
   • 足突宽度减少40%，优于游离Dex组
   • 凋亡标志物cleaved caspase 3下调67%，炎症因子IL-6降低82%
   • 肝糖异生基因PCK1表达仅为游离Dex组的53%

讨论与结论
该研究首次将TRPC6靶向策略与超声诊疗技术整合，突破传统GC治疗的三大瓶颈：通过尺寸效应（<200 nm）和主动靶向实现足细胞特异性递送；利用超声实时监控药物分布；通过外部超声触发精准释药降低全身毒性。值得注意的是，在FSGS、IgAN等人类肾活检样本中验证的TRPC6高表达特征（较正常组织高2.78-4.24倍），预示该平台在多种足细胞病中的转化潜力。

未来研究需解决抗体生产成本问题，探索小分子TRPC6配体替代方案。该工作为肾病靶向治疗提供了可推广的技术范式，其"诊疗一体化"设计思路也可拓展至其他器官特异性疾病的精准干预。