肠道菌群通过调控血清代谢物和心肌细胞因子远程调控结直肠癌小鼠心功能的研究

本研究针对结直肠癌(CRC)患者心血管疾病高发的问题，通过粪菌移植(FMT)干预AOM/DSS诱导的CRC小鼠模型，发现FMT可通过重塑肠道菌群平衡，调控血清代谢物(如UTP、穿心莲内酯等)和心肌细胞因子(TGF-β/IRF5/β-MHC)表达，显著改善心脏功能。该研究为癌症相关心血管疾病的防治提供了新思路，发表于《Animal Microbiome》。

　　

心血管疾病已成为癌症患者的第二大死因，在结直肠癌患者中尤为突出。研究表明，结直肠癌患者10年心血管疾病累积发病率高达57.4%，是普通人群的2-4倍。这种惊人的数据背后，隐藏着一个令人着迷的科学问题：肠道这个消化器官如何远程调控心脏功能？越来越多的证据表明，肠道菌群失调导致的代谢紊乱和炎症微环境可能是关键因素。例如，某些肠道菌产生的氧化三甲胺(TMAO)会加重心力衰竭，而短链脂肪酸(SCFAs)则具有心脏保护作用。这种"肠-心轴"的调控机制为癌症相关心血管疾病的防治提供了全新视角。

哈尔滨医科大学的研究团队在《Animal Microbiome》发表的研究，首次系统揭示了粪菌移植(FMT)改善结直肠癌相关心功能损伤的分子机制。研究人员采用AOM/DSS联合诱导建立结直肠癌小鼠模型，通过每周3次持续9周的FMT干预，结合16S rDNA测序、非靶向代谢组学、超声心动图等技术，深入探讨了肠道菌群-代谢物-心肌细胞因子的调控网络。

研究采用的主要技术方法包括：AOM/DSS联合诱导结直肠癌小鼠模型构建；每周3次持续9周的FMT干预方案；Illumina HiSeq平台进行16S rDNA高通量测序分析肠道菌群；LC-MS/MS技术进行血清非靶向代谢组学检测；超声心动图评估心功能参数(LVIDd、LVIDs、EF%、FS%)；Western blot检测心肌组织TGF-β、IRF5和β-MHC蛋白表达。

FMT缓解结直肠癌小鼠心脏损伤的研究结果显示，结直肠癌小鼠出现明显心功能异常，表现为心率减慢、ST段抬高、射血分数(EF%)和短轴缩短率(FS%)分别降低10.3%和15.1%。FMT干预后，这些心功能参数显著改善。组织学分析显示，FMT可减轻心肌细胞排列紊乱和凋亡标志物cleaved caspase-3的表达。血清心肌损伤标志物cTn-I和sST2水平也因FMT干预而降低。

FMT逆转心脏损伤结直肠小鼠肠道菌群失调的研究发现，结直肠癌小鼠肠道菌群多样性显著降低，特定菌群如Alistipes(11.177%→4.901%)和Bacillus(0.130%→0.002%)丰度下降，而Blautia(0.512%→1.282%)等菌群丰度升高。FMT干预后，这些菌群失衡得到明显改善。PICRUSt2功能预测分析显示，FMT影响的菌群与血管平滑肌收缩、心肌收缩等通路相关。

FMT调节血清代谢物平衡的研究通过LC-MS/MS鉴定出335种差异代谢物。FMT显著下调了2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸、UTP等8种可能促进心功能损伤的代谢物，同时上调了穿心莲内酯、N-乙酰-D-葡萄糖胺等62种具有心脏保护作用的代谢物。这些代谢物与心肌细胞因子表达呈显著相关性。

肠道菌群通过下调TGF-β、IRF5和β-MHC缓解心脏损伤的机制研究表明，结直肠癌小鼠心肌组织中TGF-β、IRF5和β-MHC表达显著升高。FMT干预后，这些细胞因子的过表达受到抑制。Spearman相关性分析显示，[真杆菌]_coprostanoligenes_group等有益菌与这些细胞因子呈负相关，而血管紧张素(5-8)等代谢物也表现出对细胞因子的抑制作用。

这项研究首次系统阐明了FMT通过"菌群-代谢物-细胞因子"轴改善结直肠癌相关心功能损伤的机制。研究发现，FMT可重塑肠道菌群生态，上调有益菌如Alistipes和Bacillus，下调有害菌如Blautia。这种菌群结构的改变进一步调控了血清代谢物谱，包括增加具有心脏保护作用的穿心莲内酯、N-乙酰-D-葡萄糖胺等，减少促心脏损伤的UTP等代谢物。在分子水平上，FMT通过抑制TGF-β/Smad、IRF5/NF-κB等信号通路，降低β-MHC表达，从而改善心肌纤维化和功能异常。

该研究的创新性在于：首次将FMT应用于癌症相关心血管疾病的干预；揭示了肠道菌群远程调控心脏功能的具体分子机制；为临床防治癌症患者心血管并发症提供了新策略。特别是发现穿心莲内酯、N-乙酰-D-葡萄糖胺等代谢物可能成为潜在的心脏保护剂，具有重要的转化医学价值。这些发现不仅丰富了"肠-心轴"理论的内涵，也为开发基于菌群调控的癌症辅助疗法提供了科学依据。