海马CA1神经元通过ATP调控慢性应激加剧阿尔茨海默病进程的机制研究

为解决慢性应激(CRS)如何加剧阿尔茨海默病(AD)病理进展的问题，吉林大学研究人员通过单核RNA测序(snRNA-Seq)和分子实验，发现海马CA1神经元线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)通路抑制导致ATP减少是关键机制。补充ATP可逆转认知缺陷和突触损伤，为AD治疗提供了新靶点。

　　

研究背景
阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，以β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白缠结为特征，目前缺乏有效治疗手段。慢性应激(CRS)是AD的已知风险因素，传统认为其通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)发挥作用，但临床抑制HPA轴疗效有限，提示存在未知机制。海马体作为应激反应和记忆调控的关键脑区，其CA1神经元在AD早期即出现功能异常，但CRS如何通过CA1神经元影响AD进展尚不清楚。

吉林大学的研究团队通过整合行为学、分子生物学和单细胞组学技术，首次揭示CRS通过抑制CA1神经元线粒体OXPHOS通路减少ATP产生，从而加剧AD病理进程。该成果发表于《Cell》子刊，为理解应激与神经退行性疾病的关联提供了全新视角。

关键技术方法
研究采用10天慢性束缚应激(CRS)建立小鼠模型，通过Morris水迷宫(MWM)和强迫游泳试验(FST)评估行为变化；利用单核RNA测序(snRNA-Seq)分析海马细胞转录组；结合RNA原位杂交(RNA-scope)和电子显微镜(EM)观察线粒体形态；采用ATP微注射干预CA1区功能。

研究结果

1. CRS诱导长期抑郁样行为和认知缺陷
年轻野生型(WT)小鼠经CRS处理后，即使应激停止3个月后仍表现出抑郁样行为（TST和FST不动时间延长）和空间记忆损伤（MWM逃逸时间增加）。值得注意的是，血浆皮质酮仅在应激期短暂升高，提示HPA轴非依赖性机制的存在。

2. snRNA-Seq揭示CA1神经元特异性转录重编程
对6月龄小鼠海马的单核测序发现，CRS使CA1神经元比例下降，而神经内分泌细胞比例上升。差异基因分析显示，CA1神经元中OXPHOS通路基因（如mt-Co3和mt-Atp6）显著下调，这些基因与AD病理高度相关。

3. CRS加速APP/PS1小鼠AD表型
在AD模型小鼠中，CRS未加重焦虑行为，但显著损害空间学习能力（MWM训练期逃逸时间延长48%），并增加6月龄小鼠海马Aβ斑块密度（2.1倍）和胶质细胞活化（Iba1⁺小胶质细胞增加75%）。电镜观察到CA1神经元突触后密度(PSD)面积减少32%，成熟蘑菇状树突棘数量下降41%。

4. 线粒体功能障碍与ATP缺失是关键机制
RNA-scope显示CRS降低CA1区mt-Co3和mt-Atp6表达；EM发现线粒体膜破裂和肿胀比例增加2.3倍；O2K代谢分析显示最大呼吸速率降低35%。这些变化导致海马ATP水平下降62%。

5. ATP干预逆转病理表型
向CA1区持续注射ATP（25μM）7天后，APP/PS1+CRS小鼠的空间记忆恢复至对照组水平，蘑菇状树突棘数量回升89%，但Aβ斑块数量未减少，提示ATP主要通过改善神经元功能而非清除Aβ发挥作用。

结论与意义
该研究首次阐明CRS通过CA1神经元OXPHOS-ATP轴加剧AD进展的分子机制，突破传统HPA轴理论框架。发现ATP补充可特异性挽救突触和认知缺陷，为开发靶向能量代谢的AD干预策略提供实验依据。未来需探索ATP给药方案优化及与其他病理环节的协同作用。

研究创新性体现在：①建立CRS与AD的非HPA轴关联；②锁定CA1神经元为关键调控位点；③提出ATP替代疗法的临床转化潜力。这些发现对理解应激相关神经退行性疾病的共性机制具有重要启示。