综述：增强子RNA m6A修饰的生物学作用及其在癌症中的意义

这篇综述系统阐述了增强子RNA（eRNA）的N6-甲基腺苷（m6A）修饰在癌症中的调控机制，揭示了其通过表观遗传调控（如H3K27ac、H3K4me1）、转录因子（TF）招募和染色质重塑影响致癌基因（如MYC、SOX2）表达的分子通路，为开发靶向m6A-eRNA的癌症诊疗策略提供了新视角。

　　

增强子与增强子RNA

作为基因组中关键的远端顺式调控元件，增强子通过招募转录因子（TF）和RNA聚合酶II（RNA Pol II）激活基因表达。近年研究发现，活跃增强子区域可转录产生增强子RNA（eRNA），这类非编码RNA（ncRNA）虽半衰期短（<10分钟），却能通过以下机制调控转录：

1. 染色质重塑：eRNA直接结合黏连蛋白（Cohesin）组分SMC3/RAD21，维持增强子-启动子环结构。
2. 组蛋白修饰：eRNA与组蛋白乙酰转移酶CBP/p300互作，促进H3K27ac标记，同时拮抗PRC2介导的抑制性H3K27me3沉积。
3. 转录机器调控：如神经元中eRNA通过“诱饵”机制捕获负性延伸因子（NELF），释放 paused RNA Pol II以促进延伸。

m6A修饰的调控网络

m6A是真核生物RNA最常见的内部修饰，其动态性由三类蛋白调控：

• 写入蛋白：如METTL3-METTL14复合物催化m6A形成；
• 擦除蛋白：FTO/ALKBH5介导去甲基化；
• 阅读蛋白：YTHDF家族和IGF2BP3识别m6A并影响RNA稳定性。

m6A-eRNA在癌症中的双重作用

促癌机制：

• 乳腺癌：YTHDC1识别eRNA的m6A修饰，通过BRD4增强增强子活性，激活致癌基因转录。
• 胰腺癌：METTL3与cofilin-1（CFL1）协作，驱动超级增强子相关RNA（seRNA）的m6A修饰，通过YTHDC2-MLL1轴升高H3K4me3水平，促进PDAC转移。
• 鼻咽癌：m6A修饰的SUCLG2-AS1通过CTCF介导染色质环化激活SOX2表达，导致放疗抵抗。

抑癌案例：

• 子宫内膜癌：IGFBP7-AS1 eRNA低表达与m6A修饰升高相关，其缺失导致免疫微环境失调。

治疗潜力与挑战

靶向m6A-eRNA的策略包括：

1. 小分子抑制剂：如METTL3抑制剂STC-15已进入临床试验（NCT05584111）；
2. RNA编辑技术：CRISPR/dCas13系统可精确操控特定m6A位点；
3. 联合疗法：BET抑制剂JQ1与化疗联用可逆转增强子异常激活。

当前挑战包括：

• eRNA检测需依赖GRO-seq等 nascent RNA技术；
• m6A修饰对eRNA稳定性的影响存在细胞类型依赖性（如mESCs中促降解，MCF-7细胞中抗降解）。

未来需整合单细胞多组学和纳米孔测序技术，解析m6A-eRNA在肿瘤异质性中的精确调控网络。