综述：揭示动态驱动因素：相分离在干细胞生物学和治疗潜力中的关键作用

这篇综述深入探讨了相分离（LLPS）在干细胞生物学中的核心作用，揭示了其通过调控基因表达、染色质组织和细胞信号通路影响干细胞命运决定、分化及衰老的分子机制，为开发基于相分离的再生医学策略（如靶向SHP2E76K、YTHDF1等关键分子）提供了理论框架。

　　

相分离的类型与形成机制

生物系统中的相分离主要分为液-液相分离（LLPS）和液-固相分离。LLPS驱动无膜细胞器（如核仁、应激颗粒）的形成，其动态性使细胞能快速响应环境变化。例如，G3BP1通过RNA依赖性LLPS组装应激颗粒，而锰离子（Mn²⁺）可诱导α-突触核蛋白发生液-固相变，导致帕金森病相关病理聚集。

相分离的形成依赖多价相互作用，如无序结构域（IDRs）和弱非共价键（氢键、π-π堆积）。转录共激活因子BRD4和MED1通过IDRs形成相分离液滴，浓缩转录机器以调控基因表达。翻译后修饰（如磷酸化）可动态调节相分离——Ki-67磷酸化促进染色体周边区形成，而NPM1磷酸化则导致核仁解体。RNA分子（如rRNA）作为支架促进核仁亚区形成，而lncRNA SNHG9通过相分离激活YAP信号促进乳腺癌进展。

相分离在干细胞命运决定中的关键作用

相分离通过空间隔离关键信号分子精确调控干细胞命运。例如，CINAP通过抑制NEDD4相分离阻止YAP1异常激活，从而促进胚胎干细胞（ESC）外胚层分化。Wnt信号通路中，β-连环蛋白（β-catenin）的降解复合体通过相分离定位于中心体，抑制ESC向中胚层分化。LIN28A在核仁中形成相分离 condensates，其突变会破坏细胞状态转换。

在生殖干细胞中，m⁶A阅读蛋白YTHDF1通过相分离激活NF-κB-CCND1轴，驱动精原干细胞向神经样细胞转分化。间充质干细胞（MSC）中，SHP2^E76K突变诱导线粒体代谢异常，其相分离抑制可阻断肉瘤样转化。植物茎尖干细胞中，WOX5和PLT3通过朊病毒样结构域形成核内相分离微区，调控根发育。

相分离调控干细胞分化与重编程

Polycomb蛋白CBX2通过相分离压缩染色质，促进精原干细胞分化；而CBX7的相分离异常则阻碍ESC神经分化。SS18通过酪氨酸富集区介导BAF复合体相分离，调控多能性向体细胞状态转变。在骨骼肌分化中，TAZ与Smad7/β-catenin形成相分离 condensates，抑制肌特异性基因表达。

体细胞重编程中，OCT4相分离驱动染色质拓扑结构域（TAD）重组，其破坏可通过添加无序结构域（IDR）挽救。相分离还参与异染色质形成——HP1α与卫星RNA（MSR）形成动态 condensates，维持ESC基因组稳定性。

治疗潜力与挑战

靶向相分离的药物开发前景广阔但挑战巨大。例如，SHP2变构抑制剂可阻断其病理性相分离，而FUS相分离调节剂可能逆转造血干细胞衰老。技术瓶颈包括：缺乏靶向IDRs的小分子工具、动态过程监测困难等。未来需结合超分辨成像和类器官模型推动临床转化。