基于双歧杆菌载药介孔硅纳米粒协同聚焦超声消融治疗乳腺癌的突破性研究

针对聚焦超声消融术(FUAS)在乳腺癌治疗中存在的肿瘤不完全消融和正常组织损伤问题，重庆医科大学团队创新性地开发了双歧杆菌(BF)负载的温敏型介孔硅纳米粒(PP@M-TD/AS)。该平台通过BF的肿瘤缺氧靶向性实现精准递送，利用FUAS触发药物释放，显著提升消融效果并降低能量需求，为乳腺癌治疗提供了兼具高效性与安全性的新策略。

　　

乳腺癌作为全球女性健康的首要威胁，传统治疗手段面临复发率高、毒副作用显著等挑战。聚焦超声消融术(FUAS)虽具微创优势，却受限于能量穿透深度不足和肿瘤残留问题。更棘手的是，化疗药物如紫杉醇虽能增强FUAS效果，但伴随的耐药性和全身毒性制约了其应用。如何实现精准、高效且安全的协同治疗，成为突破乳腺癌治疗瓶颈的关键。

重庆医科大学超声医学工程国家重点实验室的研究团队在《Cancer Nanotechnology》发表了一项创新研究，通过巧妙融合纳米技术与微生物疗法，构建了双歧杆菌(BF)负载的温敏型介孔硅纳米粒(PP@M-TD/AS)。该系统利用BF对肿瘤缺氧微环境的天然趋化性实现靶向递送，并借助FUAS的热效应触发药物释放，最终实现肿瘤消融与药物治疗的时空协同。研究不仅显著提升了FUAS的能量效率，更通过天然药物黄芪甲苷(AS)替代传统化疗药，为乳腺癌治疗提供了兼具高效性与安全性的新范式。

研究采用三大关键技术：1) 溶胶-凝胶法制备PEG-PEI修饰的介孔硅纳米粒(MSNs)，通过静电吸附与BF结合；2) 温敏材料1-十四醇(TD)门控装载AS，实现FUAS触发的按需释药；3) 建立4T1乳腺癌小鼠模型，通过体内外实验验证协同治疗效果。

表征与药物释放
透射电镜显示纳米粒粒径约150 nm，zeta电位分析证实PEI修饰使纳米粒带正电，与带负电的BF成功结合。HPLC检测显示AS载药率达9.11%，温敏实验证明TD可有效阻止药物泄漏，仅在FUAS(120 W, 3 s)触发下实现80%以上的突释。

细胞实验
CCK-8实验表明PP@M-TD/AS对正常血管内皮细胞(HUVECs)无显著毒性，而对4T1癌细胞在FUAS激活后抑制率达70%，显著高于游离AS组(50%)。共聚焦显微镜观察到纳米粒1小时内即可被癌细胞高效内化。

靶向验证
CLSM成像显示BF能将纳米粒特异性递送至肿瘤，48小时后肿瘤部位荧光强度是游离纳米粒组的2倍。器官分布实验证实BF使纳米粒在肿瘤的富集量提升3倍，同时降低肝脾摄取。

协同治疗机制
离体牛肝实验显示BF+PP@M-TD/AS组在FUAS后灰度值提升300%，凝固性坏死体积达盐水组的5倍。小鼠模型中，该组合使能量效率因子(EEF)降低60%，肿瘤完全消融率提升至90%。

生物安全性
14天观察期内，治疗组小鼠血液指标及主要器官病理切片均无异常，纳米粒溶血率<5%，证实系统具有良好的生物相容性。

该研究通过微生物-纳米杂化系统的创新设计，突破了FUAS治疗深度不足与药物靶向性差的双重限制。BF不仅作为"生物导弹"引导纳米粒富集于肿瘤，其自身代谢还能进一步加剧肿瘤微环境缺氧；而MSNs既作为药物载体，又凭借高声阻抗特性增强超声能量沉积。更值得注意的是，温敏控释策略实现了"治疗部位即释放部位"的精准给药，使天然药物AS能高效杀伤残余肿瘤细胞。这种多机制协同的治疗模式，为实体瘤治疗提供了可推广的技术框架，尤其适用于深部肿瘤和化疗耐药患者。未来研究可进一步探索AS的免疫调节机制，并优化细菌载体的长期安全性，推动该技术向临床转化。