γ-氨基丁酸通过调控"肠道菌群-LPS-TLR4-NF-κB"信号轴改善1型糖尿病小鼠神经功能障碍的机制研究

本研究针对1型糖尿病（T1DM）患者神经功能障碍的临床难题，首次揭示γ-氨基丁酸（GABA）通过重塑肠道菌群平衡、降低内毒素（LPS）水平、抑制TLR4/MyD88/NF-κB炎症通路，显著改善糖尿病小鼠认知功能。佳木斯大学团队采用16S rRNA测序、流式细胞术等技术，证实GABA可增加有益菌乳酸杆菌丰度，修复肠屏障蛋白Occludin/ZO-1表达，降低海马区炎症因子IL-6/TNF-α水平，为糖尿病神经并发症提供了新型干预策略。

　　

在儿童和青少年高发的1型糖尿病（T1DM）领域，一个令人担忧的现象日益凸显：超过30%的患儿会出现记忆力减退、注意力下降等神经功能障碍，这些症状与持续高血糖导致的神经炎症和肠道菌群紊乱密切相关。传统降糖药物虽能控制血糖，却难以阻断神经退行性病变的进程。更棘手的是，肠道中革兰阴性菌释放的内毒素（LPS）会通过"肠-脑轴"加剧中枢炎症，形成恶性循环。面对这一医学难题，佳木斯大学附属第一医院儿科团队将目光投向了具有多重生物活性的γ-氨基丁酸（GABA）——这种中枢神经系统重要的抑制性神经递质，是否能够成为破解糖尿病神经病变的"钥匙"？

为验证这一科学假设，研究团队构建了链脲佐菌素（STZ）诱导的T1DM小鼠模型，采用16S rRNA基因测序分析肠道菌群组成，通过流式细胞术检测结肠Th17/Treg细胞比例，结合Western blot技术评估TLR4/MyD88/NF-κB通路蛋白表达，并运用穿梭箱实验、HE染色和TUNEL染色等多维度评估神经功能。相关成果发表在《Diabetology》期刊，为糖尿病神经并发症的干预提供了全新视角。

成功建立T1DM小鼠模型
通过连续3天腹腔注射200 mg/kg STZ，模型小鼠出现典型"三多一少"症状，空腹血糖稳定>11.1 mmol/L，体重显著下降，证实T1DM造模成功。GABA干预后，小鼠血糖水平和口服糖耐量（OGTT）明显改善，体重下降趋势得到缓解。

葡萄糖代谢与免疫调节效应
GABA治疗显著降低血清LPS、IL-6和TNF-α水平。流式细胞分析显示，GABA能逆转T1DM小鼠结肠中Th17细胞比例升高、Treg细胞比例降低的免疫失衡状态，重建Th17/Treg细胞稳态。

肠道菌群重构特征
16S rRNA测序揭示GABA显著增加肠道菌群α多样性，尤其促进乳酸杆菌等有益菌增殖。PCoA分析证实各组菌群结构存在显著差异（PERMANOVA P=0.003），LEfSe分析鉴定出21个差异标志物种，KEGG富集提示GABA主要影响氨基酸代谢和脂多糖合成通路。

肠屏障与炎症通路调控
Western blot结果显示，GABA下调结肠组织TLR4、MyD88和NF-κB蛋白表达，同时上调紧密连接蛋白Occludin和ZO-1水平。这种"双管齐下"的作用既抑制了炎症信号传导，又增强了肠黏膜机械屏障功能。

神经功能改善证据
在行为学测试中，GABA组小鼠主动逃避时间较T1DM组缩短42%，逃避次数增加2.3倍。海马组织病理显示，GABA显著减轻神经元固缩和排列紊乱，凋亡细胞减少67%。ELISA检测证实海马区LPS、IL-6和TNF-α水平分别降低54%、48%和51%。

这项研究首次阐明GABA通过"肠道菌群-LPS-TLR4-NF-κB"信号轴改善T1DM神经功能障碍的分子机制。其创新价值体现在三方面：一是发现GABA能特异性富集乳酸杆菌等益生菌，重塑糖尿病肠道微生态；二是揭示GABA通过调控Th17/Treg免疫平衡和肠屏障完整性，减少内毒素入血；三是证实GABA可穿透血脑屏障，直接抑制海马区神经炎症。这些发现为开发基于GABA的T1DM神经保护疗法提供了理论依据，尤其对儿童糖尿病患者认知功能维护具有重要临床意义。未来研究可进一步探索不同剂量GABA的时效关系，并开展人体临床试验验证其转化价值。