综述：HDAC4：糖尿病及其并发症的新兴治疗靶点

这篇综述系统阐述了组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）在糖尿病（DM）及其并发症中的关键作用，包括调控胰岛β细胞功能、胰岛素信号通路（如PI3K/Akt和FOXO1/GLUT4轴）以及糖尿病肾病（DN）、心肌病（DCM）等病理过程。文章强调HDAC4通过表观遗传修饰和核质穿梭机制参与代谢紊乱，并探讨了HDAC抑制剂（如MC1568、LMK235）的潜在治疗价值，为精准干预提供了新思路。

　　

HDAC4调控胰腺内分泌细胞的分化、发育与功能

胰腺内分泌细胞中，HDAC4特异性表达于β和δ细胞，通过调控Pdx1、MafA等转录因子影响细胞命运。研究发现，HDAC4缺失会导致δ细胞增多，而过表达则抑制β/δ细胞谱系。在MIN6β细胞中，HDAC4的糖尿病相关突变（如p.His227Arg）通过阻碍FoxO1去乙酰化，损害胰岛素分泌功能。有趣的是，选择性抑制剂MC1568能促进β/δ细胞扩增，为糖尿病细胞治疗提供新策略。

HDAC4与胰岛素信号通路及葡萄糖代谢的交互作用

HDAC4通过双重机制调控糖代谢：

1. 靶向GLUT4：在骨骼肌和脂肪组织中，HDAC4通过结合GLUT4启动子抑制其转录。运动或AMPKα2激活可磷酸化HDAC4（Ser²⁴⁶/Ser⁶³²），解除其对MEF2A的抑制，从而提升GLUT4表达。相反，肥胖模型中cAMP-PKA-SIK2通路失调导致HDAC4核转位，加剧胰岛素抵抗。
2. 调控FOXO1：空腹状态下，去磷酸化HDAC4入核后使FOXO1去乙酰化，激活G6PC和PEPCK等糖异生基因。在胰岛素抵抗肝细胞中，棕榈酸（PA）处理导致HDAC4核滞留，驱动高血糖。

HDAC4在糖尿病并发症中的多面角色

糖尿病肾病：HDAC4通过STAT1去乙酰化抑制自噬，并激活CaN-Bax凋亡通路，加剧足细胞损伤。miR-29a/HDAC4负反馈循环和circ_0003928/miR-506-3p轴进一步参与肾小管损伤。
糖尿病心肌病：HDAC4呈现“双刃剑”效应——CaMKII介导的Ser²⁴⁶磷酸化触发心肌肥大，而O-GlcNAc糖基化（Ser⁶⁴²）产生的N端片段具有心脏保护作用。运动或抑制剂LMK235通过AMPK-HDAC4-MEF2a轴改善心功能。
其他并发症：在糖尿病脑病中，HDAC4通过JNK通路促进海马神经元凋亡；而HDAC抑制剂TSA通过抑制NLRP3炎症小体加速伤口愈合。

HDAC4靶向治疗的进展与挑战

目前研究聚焦三类干预手段：

1. 广谱HDAC抑制剂：如丁酸钠（NaB）通过抑制HDAC4减轻心脏纤维化；
2. IIa类选择性抑制剂：MC1568保护β细胞，TMP269促进干细胞分化为胰岛素分泌细胞；
3. 基因调控：siRNA纳米载体（如DTsiANp-cRGD）靶向沉默肾组织HDAC4。

未来需解决组织特异性递送、翻译后修饰精准调控等问题，以平衡HDAC4在代谢保护与病理恶化中的矛盾作用。