自噬通过差异调控STING表达影响非小细胞肺癌细胞对顺铂的敏感性

本研究针对自噬与cGAS-STING通路在非小细胞肺癌（NSCLC）顺铂耐药性中的交互作用展开探索。研究人员通过氯喹抑制和血清饥饿诱导自噬，发现高表达STING的Calu-1细胞中，顺铂通过激活cGAS-STING通路触发干扰素反应，而自噬抑制可降低STING表达并增强顺铂敏感性；相反，低STING表达的H2030细胞对上述调控无响应。该研究揭示了STING表达水平是决定自噬介导化疗敏感性的关键因素，为NSCLC精准治疗提供新靶点。

　　

在肿瘤治疗领域，顺铂（cisplatin）作为经典化疗药物，其疗效常因耐药性受限。非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，自噬（autophagy）被报道与顺铂耐药密切相关，但自噬如何通过免疫调控通路影响化疗敏感性的机制仍是谜团。更引人深思的是，不同肺癌细胞对相同治疗策略的响应存在显著差异，这种异质性是否与先天免疫信号分子STING（stimulator of interferon genes）的表达相关？来自Ege University的研究团队在《Medical Oncology》发表的研究，为这一科学问题提供了突破性见解。

研究采用XTT法测定细胞毒性，通过氯喹（CQ）抑制和血清饥饿（STR）调控自噬，结合MDC荧光染色追踪自噬体形成，Western blot和qRT-PCR分析STING通路关键蛋白（如p-STING、IRF3）及干扰素刺激基因（ISG15、IFIT2等）表达。实验选取STING高表达的Calu-1（表皮样癌）与低表达的H2030（腺癌）细胞进行对比。

Cisplatin激活Calu-1细胞的STING通路
顺铂处理使Calu-1细胞的STING mRNA表达呈剂量依赖性升高，48小时IC₅₀剂量（9.16μM）达峰值（p<0.0001），同时检测到磷酸化STING（p-STING）和IRF3蛋白激活。干扰素反应标志物IFIT2、ISG15等显著上调，而STING蛋白缺失的H2030细胞仅出现轻微IL-6升高。

顺铂诱导自噬的细胞特异性
LC3B-II转化和ATG13表达在Calu-1细胞中随顺铂剂量增加，MDC染色显示48小时IC₇₅组自噬体增加946.7倍（p<0.0001）。H2030细胞则呈现LC3B-II降低，证实自噬诱导依赖STING基础表达水平。

自噬抑制逆转顺铂耐药
氯喹使Calu-1的顺铂IC₅₀从9.16μM降至4.36μM，同时抑制STING转录和干扰素反应。Western blot显示IC₇₅+CQ组STING/IRF3蛋白显著减少，LC3B-II异常堆积提示自噬流阻断。

自噬诱导的复杂调控
血清饥饿使Calu-1细胞顺铂IC₅₀升至36.35μM，STING mRNA短暂抑制后恢复，ISG15选择性激活。H2030细胞在饥饿条件下仍无STING蛋白表达，且自噬体形成受抑。

该研究首次阐明STING表达水平是决定自噬-化疗敏感性的"分子开关"：在STING高表达肿瘤中，自噬抑制可通过阻断cGAS-STING-干扰素轴增强顺铂杀伤效果；而STING低表达细胞则对该调控不敏感。这一发现为NSCLC分层治疗提供了新思路——针对STING表达谱制定联合自噬调节剂的个性化方案，或可突破当前化疗瓶颈。研究同时揭示了自噬的双向调控本质：既可能通过清除损伤DNA维持细胞存活，又能通过STING依赖的免疫应答促进药物敏感性，这种"双刃剑"特性值得在后续临床转化中深入探索。