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为探究 UQCRB 能否通过上调 COX5A 改善 AS 内皮功能障碍，研究人员结合生物信息学、细胞及动物实验展开研究。发现 UQCRB 可增强线粒体功能、激活 AMPK 通路并减少炎凋亡，为 AS 治疗提供新靶点。
动脉粥样硬化（AS）作为心血管疾病的核心病理基础，如同潜伏在血管中的 “无声杀手”，其引发的心肌梗死、脑卒中等严重后果正威胁着全球数以亿计人群的生命健康。据预测，到 2030 年心血管疾病相关死亡人数将攀升至 2300 万。当前，AS 的发病机制尚未完全明晰，尽管学界围绕炎症、脂质代谢紊乱等展开了大量研究，但针对其线粒体功能障碍这一关键环节的干预手段仍显匮乏，临床上缺乏特异性靶向药物。线粒体作为细胞的 “能量工厂”，其呼吸链功能异常会导致活性氧（ROS）过度生成、ATP 供应不足，进而诱发内皮细胞功能紊乱，成为 AS 早期病变的重要推手。因此，挖掘调控线粒体代谢的关键分子，探寻干预 AS 的新靶点，成为亟待突破的科学难题。
来自徐州市第一人民医院（徐州医科大学附属徐州医院）的研究团队，聚焦线粒体呼吸链关键亚基 UQCRB（泛醇细胞色素 c 还原酶结合蛋白），深入探究其在 AS 内皮功能障碍中的作用机制。该研究成果发表于《Naunyn - Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》，为 AS 的防治提供了全新的视角和理论依据。
研究人员综合运用多种技术手段开展研究：首先从 GEO 数据库获取 AS 相关转录组数据（GSE30169），通过生物信息学分析筛选差异表达基因；利用慢病毒载体构建 UQCRB 过表达的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）模型，并以氧化低密度脂蛋白（OX - LDL）诱导建立体外 AS 模型；采用 CCK - 8 法检测细胞活力，TUNEL 染色评估细胞凋亡，流式细胞术及荧光探针检测线粒体膜电位（ΔΨm）和 ROS 水平；构建 ApoE-/-小鼠高脂饮食 AS 模型，通过腹腔注射 UQCRB 抑制剂 Terpestacin 进行体内功能验证；结合 Western blot、qRT - PCR 等分子生物学技术，分析 UQCRB 与下游分子 COX5A（细胞色素 c 氧化酶亚基 5A）、AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）通路的关联。此外，研究还纳入 AS 患者及健康对照的临床血样，验证 UQCRB 的表达差异。
生物信息学分析揭示 UQCRB 在 AS 中的异常表达
通过对 GSE30169 数据集的分析，发现 AS 患者内皮细胞中 UQCRB 表达显著下调，且其表达水平与线粒体功能相关通路（如线粒体蛋白导入、翻译及基因表达模块）密切关联。蛋白质互作网络（PPI）分析显示，UQCRB 与 COX5A 存在强相关性，提示 COX5A 可能是其下游关键靶点。临床样本验证进一步证实，AS 患者外周血中 UQCRB mRNA 水平较健康人显著降低。
UQCRB 过表达改善 OX - LDL 诱导的内皮细胞功能障碍
在 HUVECs 中过表达 UQCRB 后，OX - LDL 诱导的细胞毒性明显减轻，细胞活力显著提升。机制研究表明，UQCRB 可上调 COX5A 蛋白表达，增强线粒体膜电位，促进 ATP 生成，同时减少 ROS 释放，恢复氧化还原平衡。炎症相关检测显示，UQCRB 过表达显著降低 TNF - α、IL - 1β、IL - 6 等促炎细胞因子的 mRNA 水平，下调细胞黏附分子 ICAM - 1 和 VCAM - 1 的表达，抑制单核细胞黏附。凋亡分析显示，UQCRB 可下调促凋亡蛋白 Bax、Caspase - 3，上调抗凋亡蛋白 Bcl - 2，显著降低细胞凋亡率。此外，UQCRB 过表达还可激活 AMPK 磷酸化，提示其可能通过 AMPK 通路调控能量代谢与炎症反应。
UQCRB 抑制剂在体验证其保护作用
在 ApoE-/-小鼠 AS 模型中，Terpestacin 干预导致 UQCRB 功能抑制，COX5A 表达下调，伴随主动脉脂质沉积加剧，内皮细胞黏附分子 ICAM - 1/VCAM - 1 表达升高，炎症因子水平显著上升，AMPK 磷酸化水平降低。体内外实验结果相互印证，明确了 UQCRB - COX5A 通路在维持内皮线粒体功能、抑制炎症和凋亡中的核心作用。
研究结论与意义
本研究首次系统阐明 UQCRB 通过上调 COX5A，增强线粒体呼吸链功能，激活 AMPK 信号通路，从而改善 AS 内皮细胞的能量代谢紊乱，减轻氧化应激和炎症反应，抑制细胞凋亡。这一发现不仅揭示了 AS 发病中 “线粒体代谢 - 炎症 - 凋亡” 的交互作用机制，更首次将 UQCRB 确定为 AS 治疗的潜在新靶点。尽管研究未直接验证 UQCRB 与 COX5A 的蛋白互作，且未深入探讨下游通路细节，但其通过多维度实验构建的机制链条，为开发靶向线粒体代谢的 AS 治疗策略（如 UQCRB 激动剂或 COX5A 调节剂）奠定了坚实基础。未来，围绕 UQCRB 的小分子药物开发、纳米靶向递送系统构建，以及其与其他代谢调控因子的协同作用研究，有望开启 AS 精准治疗的新方向。
