褪黑素通过抑制铁死亡和淀粉样前体蛋白加工缓解神经元细胞死亡及其在阿尔茨海默病中的保护机制

为探究褪黑素对铁死亡及阿尔茨海默病(AD)中淀粉样前体蛋白(APP)加工的影响，研究人员利用erastin诱导SH-SY5Y细胞铁死亡模型，结合ferrostatin-1抑制剂，通过检测细胞内铁、ROS、4-HNE及关键蛋白表达。结果显示，褪黑素显著降低铁死亡标志物，上调system xc?和GPX4，抑制ACSL4，并减少Aβ生成，为AD治疗提供新靶点。

　　

铁死亡(Ferroptosis)是一种铁依赖性、由膜脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式。近年研究发现，这一过程在阿尔茨海默病(AD)相关的神经元死亡中扮演关键角色。褪黑素作为强效抗氧化剂，在AD中展现出神经保护潜力，但其对铁死亡的调控作用及与淀粉样前体蛋白(APP)加工的关联尚不明确。

研究团队以erastin诱导人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞建立铁死亡模型，采用ferrostatin-1作为阳性对照。通过检测细胞毒性、细胞内铁含量、活性氧(ROS)及脂质过氧化产物4-羟基壬烯醛(4-HNE)，证实erastin显著提升上述指标并导致细胞死亡。机制上，erastin不仅扰乱铁死亡相关蛋白平衡，还通过APP水解途径促进β-淀粉样蛋白(Aβ)生成。

引人注目的是，褪黑素干预后细胞内铁、ROS和4-HNE水平急剧下降。分子层面观察到胱氨酸/谷氨酸逆向转运体(system xc^?)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)表达上调，而长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)被抑制。更关键的是，褪黑素同步降低了APP及其水解酶——β位点APP切割酶1(BACE1)和早老素1(PS1)的表达，最终减少Aβ产生。

这项研究首次揭示褪黑素通过双重机制——抑制铁死亡通路和调节APP加工过程，在神经元保护中发挥协同效应，为AD的靶向治疗提供了创新性理论依据。