鼻递送格拉替雷-双氯芬酸纳米复合物通过增强髓鞘再生改善多发性硬化症小鼠模型症状

为解决多发性硬化症(MS)患者因神经元脱髓鞘导致的神经功能障碍及现有药物不良反应问题，沙特阿拉伯阿卜杜勒阿齐兹国王大学团队开发了一种鼻递送格拉替雷-双氯芬酸(GA-DCL)纳米复合物。通过Box-Behnken设计优化配方，该复合物显著改善铜宗(CPZ)诱导的小鼠脱髓鞘模型的行为障碍、氧化应激和炎症反应，为MS治疗提供了新型非侵入性给药策略。

　　

多发性硬化症(MS)是一种以中枢神经系统脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病，全球约280万患者深受其害。现有治疗药物如格拉替雷(GA)虽能延缓病程，但存在注射给药不便和全身不良反应等问题。与此同时，非甾体抗炎药双氯芬酸(DCL)在神经炎症调控中展现出潜在价值，但传统给药方式难以突破血脑屏障(BBB)。如何通过创新递送系统整合两种药物的优势，成为神经药理学领域亟待解决的难题。

沙特阿拉伯阿卜杜勒阿齐兹国王大学的研究团队在《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》发表研究，开发了经鼻给药的GA-DCL纳米复合物。通过Box-Behnken响应面设计优化配方参数，采用透射电镜(TEM)和傅里叶变换红外光谱(FTIR)表征纳米颗粒特性，并利用铜宗(CPZ)诱导的小鼠脱髓鞘模型评估神经保护效果。研究团队还通过行为学测试、组织病理学分析和氧化应激标志物检测等手段系统评价治疗效果。

研究方法部分，团队采用三因素三水平的Box-Behnken设计优化GA/DCL摩尔比(1:1-1:5)、孵育时间(30-120分钟)和超声时间(1-3分钟)，以粒径(PS)、多分散指数(PDI)和zeta电位(ZP)为响应指标。通过SWR/J小鼠建立CPZ诱导的脱髓鞘模型，鼻腔给予含0.3%结冷胶的GA-DCL原位凝胶，持续6周治疗。评估包括开场实验、握力测试等行为学指标，以及髓鞘染色(LFB)、炎症因子(TNF-α/IL-6)免疫组化和氧化应激参数(MDA/GSH)检测。

在优化GA-DCL纳米复合物部分，研究显示最佳配方参数为GA/DCL摩尔比1:1.4、孵育30分钟、超声2分钟，实测粒径198.21±11.60 nm，ZP 34.53±2.13 mV。FTIR证实GA的氨基与DCL羧基通过静电相互作用形成复合物，XRD显示纳米复合物结晶度降低。TEM显示复合物呈规则球形，粒径分布均匀。

体内实验结果部分，行为学测试表明GA-DCL组较单药组显著改善运动功能：开场实验移动距离恢复至对照组水平(p<0.05)，握力持续时间增加210%。组织病理显示GA-DCL组胼胝体髓鞘结构完整，LFB染色光密度较CPZ组提高3.2倍。分子机制方面，GA-DCL使脑组织MDA降低60%，GSH提升64%，SOD和CAT活性分别恢复59.9%和115%。免疫组化显示该复合物使TNF-α、COX-2和NF-κB表达恢复至接近正常水平。

研究结论指出，鼻腔递送的GA-DCL纳米复合物通过协同作用发挥显著神经保护效应：GA促进少突胶质细胞分化和髓鞘再生，DCL抑制COX-2/PGE2通路减轻神经炎症。该研究创新性地将免疫调节剂与抗炎药整合为纳米复合物，突破性地采用非侵入性鼻脑递送途径，为MS治疗提供了新策略。未来需开展临床转化研究验证其在人体中的安全性和有效性。