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为探究 GFPT1-CMS 表型及遗传谱认知有限的问题，研究人员对 24 例中国患者开展临床、病理及基因分析。发现 c.331C>T 为热点变异，可能存在奠基者效应，纯合无效变异表型更重，更新了对该病的认知。
在神秘的人体神经肌肉世界里，神经肌肉接头（NMJ）如同精密的信号中转站，一旦出现故障，就可能引发复杂的疾病。先天性肌无力综合征（CMS）便是这样一组因遗传导致的神经肌肉接头功能障碍性疾病，其遗传和临床表型具有高度异质性，目前已发现超过 30 个致病基因。根据致病基因及其编码蛋白的功能，CMS 可分为突触前成分、突触间隙、突触后元件及蛋白质糖基化缺陷等类型。谷氨酰胺 - 果糖 - 6 - 磷酸转氨酶 1（GFPT1）是突触后己糖胺生物合成途径（HBP）中的关键酶，负责启动蛋白质的 O - 和 N - 糖基化，其基因变异会导致 GFPT1 相关先天性肌无力综合征（GFPT1-CMS）。然而，此前对 GFPT1-CMS 的表型和遗传谱的了解较为有限，尤其是来自中国人群的数据较少，不同地区的基因型 - 表型差异也尚不明确。
为了填补这些知识空白，复旦大学附属华山医院、贵州医科大学附属医院等国内四家神经肌肉疾病中心的研究人员开展了相关研究。他们收集了 22 个汉族家庭的 24 例 GFPT1-CMS 患者，进行了详细的临床评估、肌肉活检、电生理研究，并通过靶向下一代测序（NGS）或全外显子测序（WES）鉴定 GFPT1 变异。同时，研究人员还整合了 2011 至 2024 年全球已发表的 GFPT1-CMS 病例数据，进行基因型 - 表型关联分析。该研究成果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上，为 GFPT1-CMS 的诊断和研究提供了重要的中国数据。
研究主要采用了以下关键技术方法：一是临床数据收集，通过标准化问卷回顾性收集患者的起病年龄、症状、家族史、肌酸激酶（CK）水平、电生理结果及治疗反应等信息；二是分子遗传学分析，利用 NGS 和 WES 技术检测 GFPT1 基因变异，并通过 Sanger 测序验证，同时结合 ACMG 指南评估新变异的致病性；三是肌肉病理检查，对 13 例患者进行肌肉活检，通过常规染色和电镜观察病理变化；四是 haplotype 分析，选取 4 个标签单核苷酸多态性（SNP）对携带热点变异 c.331C>T 的患者进行单倍型分析；五是文献回顾，检索 PubMed 数据库中相关英文文献，提取全球 GFPT1-CMS 患者的临床和遗传数据。
研究结果
人口学和临床特征
24 例患者来自中国不同地区，男女比例为 3:1，91.7% 在 10 岁前起病，27.3% 有近亲结婚家族史。87.5% 的患者肌无力存在波动，45.8% 有每日波动，75% 有季节性波动，部分患者在炎热天气症状加重。肌无力表现多样，37.5% 仅有近端无力，62.5% 同时有近端和远端无力，远端无力以腕和手指伸肌最常见。虽然患者主观上无眼睑下垂或复视，但体检发现 25% 有眼部受累（轻度上睑下垂、眼外肌轻瘫），20.8% 有面部无力，3 例有构音障碍但无吞咽困难。电生理检测显示 95% 的患者肌电图呈肌源性改变，所有接受重复神经电刺激（RNS）的患者均出现复合肌肉动作电位（CMAPs）递减。多数患者肌酸激酶轻度升高，对吡啶斯的明和沙丁胺醇治疗反应良好。
肌肉病理
13 例肌肉活检患者中，46.2% 可见管状聚集物（TAs），38.5% 有边缘空泡，1 例可见 1 型纤维为主。电镜在 2 例患者中证实了管状聚集物的存在。
分子分析
患者中复合杂合变异和纯合变异各占 50%，共鉴定出 18 个变异，包括 17 个错义变异和 1 个无义变异。其中，c.331C>T 变异等位基因频率达 52.3%，是中国患者中的热点变异。单倍型分析显示，携带该变异的患者均具有相同的 CGCC 单倍型，且该单倍型在正常汉族人群中频率较低，提示可能存在奠基者效应。
全球 GFPT1-CMS 队列分析
整合全球 108 例患者数据后发现，不同地区患者起病年龄存在显著差异，亚洲患者以儿童起病为主。中国患者颈部肌无力发生率显著高于全球队列。全球范围内鉴定出 84 个 GFPT1 变异，热点变异存在种族差异，亚洲人群中 c.331C>T 频率显著高于非亚洲人群，而欧洲和北美人群的热点变异为 c.686-2A>G 和 c.*22C>A。基因型 - 表型分析显示，携带无义、移码等非错义变异的患者起病更早，女性比例更高，延髓受累更常见。
研究结论与讨论
本研究系统描述了中国 GFPT1-CMS 患者的临床特征和变异谱，发现除近端肌无力外，眼外肌、面部和远端肌肉受累在患者中也较为常见，更新了对 GFPT1-CMS 临床表现的认识。c.331C>T 变异在 Chinese 人群中的高频出现及独特单倍型，提示其可能起源于共同祖先，存在奠基者效应，这为中国人群 GFPT1-CMS 的基因诊断提供了重要线索。此外，纯合无效变异患者更严重的表型（更早起病、更多延髓受累）表明，变异类型与疾病严重程度相关，这有助于临床医生根据基因型预测患者预后。
该研究不仅丰富了 GFPT1-CMS 的全球遗传和临床数据，还为不同种族间的遗传差异提供了新证据。GFPT1 作为糖基化通路的关键酶，其缺陷导致的突触后膜蛋白糖基化异常是疾病的核心机制，这也为开发针对糖基化通路的治疗方法提供了理论基础。尽管研究存在样本量较小和回顾性设计的局限性，但其结果仍为 GFPT1-CMS 的诊断、遗传咨询和未来研究奠定了重要基础。
