铁代谢紊乱与青蒿琥酯通过诱导铁死亡抑制淋巴管平滑肌瘤病肿瘤生长的机制研究

针对淋巴管平滑肌瘤病（LAM）现有疗法仅能抑制肿瘤生长而无法根除的问题，华中科技大学同济医学院附属同济医院团队通过蛋白质组学分析发现LAM患者存在铁代谢紊乱，并证实青蒿琥酯（ART）通过调控铁稳态诱导铁死亡（ferroptosis），显著抑制Tsc2-/- MEFs细胞及动物模型中的肿瘤生长，为LAM提供了新型诊断标志物（TRF）和潜在治疗策略。

　　

淋巴管平滑肌瘤病（Lymphangioleiomyomatosis, LAM）是一种主要累及育龄女性的罕见肿瘤性疾病，其特征是TSC1/TSC2基因突变导致mTOR信号通路过度激活，引发肺部囊性破坏和肾血管平滑肌脂肪瘤等病变。尽管雷帕霉素（sirolimus）是目前唯一获批的治疗药物，但其仅能暂时抑制肿瘤生长，停药后易复发，且部分患者存在耐药性。此外，约30%-40%患者血清血管内皮生长因子D（VEGF-D）水平低于诊断阈值（800 pg/mL），亟需寻找更可靠的生物标志物和治疗靶点。

华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科的研究团队通过TMT标记蛋白质组学技术，首次系统揭示了LAM患者血浆中铁代谢相关蛋白的异常表达模式。研究者对比10例LAM患者与6例健康对照的血浆样本，鉴定出132个差异表达蛋白（DEPs），其中转铁蛋白（TRF）显著下调，铁蛋白（FRT）和β₂-微球蛋白（B2M）上调。在30例LAM患者的验证队列中，TRF与肺功能参数FEV1%预测值呈正相关（r=0.4486），而VEGF-D与DLCO%预测值负相关（r=-0.5652）。尤为重要的是，TRF与VEGF-D联合诊断的AUC达0.74，显著提高了诊断敏感性。

研究进一步发现，青蒿琥酯（ART）可通过上调转铁蛋白受体（TFRC）和下调铁蛋白重链（FTH），导致Tsc2^-/- MEFs细胞内铁离子蓄积和脂质过氧化，最终诱发铁死亡。动物实验证实，ART（200 mg/kg/3 d）能显著抑制裸鼠移植瘤体积增长（p<0.05），且未引起肝肾毒性。该成果发表于《Respiratory Research》，为LAM的精准诊断和靶向治疗提供了新思路。

关键技术方法包括：1）TMT标记定量蛋白质组学分析10例LAM与6例对照血浆；2）免疫比浊法验证30例LAM与20例对照的TRF、FRT、B2M水平；3）体外实验采用CCK-8和克隆形成评估ART对Tsc2^-/- MEFs的抑制作用；4）流式细胞术检测脂质ROS、Fe²⁺和线粒体膜电位（MMP）；5）皮下移植瘤模型评估ART体内疗效。

主要研究结果：
血浆蛋白组特征：铁离子转运调控通路是DEPs最显著富集的功能模块（MCODE1评分20.94），TRF、FRT、B2M的异常表达独立于VEGF-D水平和雷帕霉素治疗状态。
临床相关性：TRF诊断LAM的AUC为0.722，与FEV1%预测值正相关（p=0.0251），而FRT高水平患者对雷帕霉素治疗反应更佳（p<0.05）。
ART诱导铁死亡：50 μM ART处理使Tsc2^-/- MEFs脂质ROS升高3.5倍（p<0.0001），铁螯合剂DFO可逆转其细胞毒性（p<0.0001）。
体内抗肿瘤效应：ART治疗30天使移植瘤体积减少42%（p<0.05），Ki-67阳性率下降61%（p<0.01）。

结论与意义：该研究首次阐明LAM存在系统性铁代谢紊乱，TRF可作为评估疾病严重度的新型生物标志物。青蒿琥酯通过打破铁稳态诱导铁死亡的机制，突破了现有mTOR抑制剂仅能 cytostatic（抑制生长）的局限，为开发具有cytocidal（杀细胞）作用的LAM治疗方案奠定基础。未来需扩大样本验证TRF的普适性，并探索ART与雷帕霉素联用的协同效应。