新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂Abexinostat在中国复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、药代动力学及疗效：一项I期临床研究

针对复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(r/r B-NHL)患者缺乏有效治疗方案的临床难题，中国医学科学院肿瘤医院团队开展了一项评估新型泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)Abexinostat的I期研究。结果显示80 mg BID为推荐II期剂量(RP2D)，客观缓解率(ORR)达40%，滤泡性淋巴瘤(FL)亚组ORR达50%，且安全性良好。该研究为HDACi在中国人群的应用提供了重要循证依据。

　　

在淋巴瘤治疗领域，B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的复发/难治性问题始终是临床面临的重大挑战。据统计，2022年中国新增NHL病例达97,788例，其中滤泡性淋巴瘤(FL)占比2.5-6.6%。尽管以利妥昔单抗为基础的化疗方案显著改善了FL患者预后，但约20%患者会在初始治疗2年内出现进展(POD24)，且随着治疗线数增加，无进展生存期(PFS)从一线治疗的6.6年骤降至三线治疗的0.83年。这种"治疗困境"亟需新型作用机制的药物来破解。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)作为表观遗传调控的关键因子，其抑制剂(HDACi)在T细胞淋巴瘤中已展现疗效，但在B-NHL领域尚未取得突破。Abexinostat作为一种新型羟肟酸衍生物泛HDACi，前期国际研究显示其对FL的客观缓解率(ORR)达64.3%，但缺乏中国人群数据。为此，中国医学科学院肿瘤医院Yuankai Shi团队开展了这项针对中国r/r B-NHL患者的I期研究，成果发表于《BMC Cancer》。

研究采用经典的"3+3"剂量递增设计，设置40/60/80 mg BID三个剂量组，采用"用药7天-停药7天"的间歇给药方案。通过高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)分析药代动力学(PK)参数，按Lugano 2014标准评估疗效。主要终点为安全性和PK特征，次要终点包括ORR、PFS等疗效指标。

安全性结果显示：在11例接受治疗的患者中，未观察到剂量限制性毒性(DLT)，80 mg BID被确定为推荐II期剂量(RP2D)。≥3级治疗相关不良事件(TEAE)以血小板减少(18.2%)和高甘油三酯血症(27.3%)为主，但均可控。值得注意的是，高甘油三酯血症患者均有既往病史，提示需要关注代谢异常患者的风险管控。

药代动力学特征揭示：Abexinostat原型药的达峰时间(T_max)为0.5-1.0小时，终末半衰期(T_1/2)为2.56-8.31小时。其两种主要代谢产物RTP-CC-190123-1和RTP-CC-190123-2均呈现剂量依赖性积累。特别重要的是，40-80 mg剂量范围内原型药的AUC_0-t和C_max的90%置信区间包含1，证实了"一周用药、一周停药"方案的合理性。

疗效数据令人鼓舞：在10例可评估患者中，ORR达40%，其中FL亚组ORR达50%。1例弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者获得完全缓解(CR)且持续超过30个月。FL患者的中位PFS达8.38个月，显著优于历史对照数据。这些结果与PCYC-0403国际研究(FL ORR 64.3%)趋势一致，为后续关键II期研究(NCT03934567)奠定了基础。

该研究的突破性意义在于：首次证实Abexinostat在中国B-NHL患者中的安全性和初步疗效，填补了HDACi类药物在中国人群的数据空白。尤其值得注意的是，在PI3K抑制剂因生存获益不足被FDA撤证的背景下，HDACi为r/r FL患者提供了新的治疗选择。未来值得探索Abexinostat与CAR-T、BTK抑制剂等新型疗法的联合策略，其与抗血管生成药物的协同作用已在肾癌中展现长达11年的持续缓解案例。

这项研究也存在样本量较小、随访时间有限等I期研究固有的局限性。但作为首个中国人群数据，其建立的RP2D和安全性管理经验，为后续III期临床试验提供了重要参考。随着表观遗传治疗时代的到来，Abexinostat有望成为我国B-NHL精准治疗的新利器。