幽门螺杆菌通过减少肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和CD8+T细胞促进胃癌免疫逃逸及预后不良的机制研究

为解决幽门螺杆菌（H. pylori）感染如何影响胃癌（GC）免疫微环境及预后的关键问题，南京医科大学第一附属医院团队通过组织微阵列（TMA）分析发现，H. pylori阳性患者肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和CD8+T细胞显著减少，PD-L1表达升高，导致免疫逃逸和生存期缩短（mOS:42 vs.55个月）。该研究为GC免疫治疗联合H. pylori根除策略提供理论依据。

　　

胃癌（GC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，5年生存率不足25%。尽管免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体为晚期胃癌带来希望，但响应率仅约15-20%。幽门螺杆菌（H. pylori）作为I类致癌物，长期感染可导致从胃炎到胃癌的Correa级联反应，但其对肿瘤免疫微环境（TME）的影响机制尚不明确。尤其令人困惑的是，既往研究对H. pylori感染是否影响GC预后存在争议——日本学者报道H. pylori阳性患者接受S-1化疗后生存更优，而非洲和中国研究则显示相反结论。这种矛盾提示H. pylori可能通过复杂机制调控免疫应答，亟需从肿瘤免疫角度揭示其作用本质。

南京医科大学第一附属医院胃癌中心Zetian Chen、Zhijun Zhang等研究人员对此展开深入研究。团队构建包含96例T2-3N0M0期胃癌患者的组织微阵列（TMA），通过¹³C呼气试验和快速尿素酶检测确定H. pylori感染状态，采用国际TILs工作组标准评估肿瘤浸润淋巴细胞密度，并利用免疫组化（IHC）检测CD3、CD8和PD-L1（CPS评分）表达。通过Cox回归、Kaplan-Meier生存分析和在线数据库验证，发现H. pylori阳性组TILs和CD8⁺T细胞浸润显著减少（p<0.01），PD-L1表达呈升高趋势（p=0.052），患者中位生存期（mOS）较阴性组缩短13个月（42 vs.55个月）。该研究首次系统阐明H. pylori通过"抑制CD8⁺T细胞/上调PD-L1"双途径破坏抗肿瘤免疫的机制，论文发表于《BMC Gastroenterology》。

关键技术方法包括：1）回顾性纳入96例根治性切除胃癌患者，通过¹³C呼气试验等双重检测确定H. pylori状态；2）构建组织微阵列（TMA）并进行HE染色评估TILs密度；3）免疫组化检测CD3、CD8和PD-L1（采用CPS评分标准）；4）Kaplan-Meier生存分析与KMplot数据库验证；5）荧光原位杂交（FISH）确认H. pylori原位感染。

研究结果
基线数据：H. pylori阳性组（60.4%）TIL^high比例显著低于阴性组（32.8% vs.68.4%，p<0.001），CD8⁺阳性率仅为27.6%（阴性组57.9%，p<0.01）。PD-L1高表达（CPS≥10）在阳性组占比85.4%，显著高于阴性组（41.8%，p<0.001）。

生存分析：H. pylori阳性患者mOS缩短13个月（HR=4.313，p<0.001），而TIL^high和CD8⁺阳性患者mOS分别延长12个月（54 vs.42个月，p<0.01）和13个月（55 vs.42个月，p=0.001）。在线数据库验证显示CD8⁺高表达组死亡风险降低39%（HR=0.61，p<0.00001）。

机制关联：H. pylori感染与TILs（r=-0.32）、CD8⁺（r=-0.29）呈显著负相关，与PD-L1正相关（r=0.24）。多因素分析提示PD-L1是独立危险因素（HR=3.439，p=0.001），而CD8⁺的保护作用受H. pylori状态影响（交互作用p=0.02）。

讨论与意义
该研究突破性地揭示H. pylori塑造免疫抑制性TME的双重机制：一方面通过VacA毒素抑制CD8⁺T细胞活化（文献57），另一方面经NF-κB通路诱导PD-L1表达（文献68），形成"免疫检查点激活+效应T细胞耗竭"的恶性循环。这解释了为何H. pylori阳性患者对PD-1抑制剂响应较差——近期临床试验显示这类患者接受免疫治疗后生存期缩短2.24倍（文献50）。

研究创新点在于：1）首次将国际TILs评估标准应用于胃癌；2）发现CD8⁺（而非CD3⁺）是更可靠的预后标志物，因其排除了免疫抑制性Treg的干扰；3）提出"根除H. pylori→恢复CD8⁺T细胞→增强免疫治疗"的干预策略。基于此，作者强烈建议将H. pylori检测纳入胃癌诊疗常规，对阳性患者优先采用含铋剂四联疗法根除治疗（文献53显示可降低死亡率39%）。

该研究为胃癌精准免疫治疗提供重要循证依据：对于PD-L1^high/CD8^+low亚型，需联合H. pylori根除与免疫检查点抑制剂；而PD-L1^low患者或可从S-1化疗中获益（文献48）。未来需开展前瞻性研究验证根除治疗对免疫治疗疗效的提升作用，并探索H. pylori调控TME的具体分子通路如CagA/SHP-2（文献59）和IDO（文献65）等靶点。