西罗莫司联合环孢素治疗原发性膜性肾病的安全性与疗效：一项随机对照试验

为解决原发性膜性肾病（MN）患者长期使用环孢素（CsA）导致的肾毒性及免疫缓解不足问题，北京大学第一医院团队开展了一项随机对照试验，评估西罗莫司（SRL）联合CsA的疗效。结果显示，联合治疗组在12个月时临床缓解率（72%）与CsA单药组（67%）相当，但显著提升抗PLA2R抗体清除率（70% vs. 20%）并减缓eGFR下降（ΔeGFR: -7.1 vs. -21.3 mL/min/1.73m2）。该研究为MN患者提供了兼具疗效与肾保护作用的优化方案，尤其适用于资源有限地区。

　　

原发性膜性肾病（MN）是成人肾病综合征的主要病因，约70%患者体内存在抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体。尽管30%患者可自发缓解，但持续蛋白尿者中40%-50%会在10年内进展至终末期肾病。当前标准治疗如环孢素（CsA）虽有效，但长期使用易引发肾毒性、高血压等副作用，且停药后复发率高。如何平衡疗效与安全性成为临床难题。

北京大学第一医院肾脏病研究所团队在《BMC Medicine》发表了一项开创性研究，首次探索西罗莫司（SRL，一种mTOR抑制剂）联合CsA的潜力。这项单中心、开放标签、随机对照试验纳入74例活检确诊的原发性MN患者，随机分配至CsA+SRL组或CsA单药组治疗12个月。结果显示，联合治疗不仅非劣效于单药（12个月复合缓解率72.2% vs. 66.7%），更显著提升抗PLA2R抗体转阴率（6个月70% vs. 20%），并大幅减缓肾功能下降（eGFR降幅-7.1 vs. -21.3 mL/min/1.73m²）。

关键方法
研究采用1:1随机分组，CsA剂量为2 mg/kg/天（目标血药浓度100-150 ng/mL），SRL初始2 mg/天后调整为1 mg/天（目标5-15 ng/mL）。主要终点为12个月完全/部分缓解率，次要终点包括抗PLA2R抗体清除及eGFR变化。安全性监测涵盖肾毒性、感染等不良事件。

研究结果

1. 临床缓解：两组12个月复合缓解率无统计学差异（72.2% vs. 66.7%），蛋白尿从基线7.2 g/天降至1.2 g/天，血清白蛋白升至40.3 g/L。
2. 免疫缓解：联合组抗PLA2R抗体转阴率显著高于单药组（6个月70% vs. 20%，P<0.001），提示SRL增强体液免疫调节。
3. 肾功能保护：联合组eGFR年降幅仅为单药组1/3（-7.1 vs. -21.3 mL/min/1.73m²，P<0.001），且CsA血药浓度更低（96.7 vs. 115.3 ng/mL）。
4. 安全性：仅联合组出现1例严重腹泻，常见不良反应如高脂血症、贫血两组相当。

结论与意义
该研究证实SRL与CsA联用可通过三重机制优化MN治疗：

• 协同免疫抑制：SRL阻断mTOR通路抑制T/B细胞活化，加速抗体清除；
• 减毒增效：联合用药允许降低CsA剂量，减少肾小球血流动力学损伤；
• 抗纤维化：SRL抑制mTORC1延缓肾间质纤维化。

这一方案尤其适合无法负担生物制剂（如利妥昔单抗）的地区，为MN个体化治疗提供新选择。未来需扩大样本量并延长随访，验证SRL单药或与其他靶向药物的联合潜力。