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为探究 CHIP 在 CABG 患者中的意义，研究人员对 STICS 队列行巢式病例对照研究，用超深度测序检测 CHIP 突变。发现 CHIP（VAF≥2%）与全因死亡、心血管死亡风险增加相关，UK Biobank 验证结果一致，为风险评估提供新方向。
动脉粥样硬化引发的冠状动脉疾病（CAD）如同潜伏在人体内的 “隐形杀手”，时刻威胁着人类的生命健康。冠状动脉旁路移植术（CABG）作为缓解 CAD 患者症状、改善预后的有效手段，虽能在一定程度上为患者带来希望，但即便经过最佳管理，接受 CABG 的患者仍面临着主要不良心脑血管事件（MACCE）的风险，寻找新的风险因素成为医学界亟待解决的问题。
克隆性 hematopoiesis（CHIP）是造血干细胞和祖细胞中与年龄相关的体细胞突变，被视为心血管事件和死亡的潜在风险因素，且与慢性炎症关系密切。然而，CHIP 在 CABG 患者中的意义却一直未被充分探索。为填补这一研究空白，中国医学科学院阜外医院等机构的研究人员开展了相关研究，旨在调查 CHIP 对 CABG 患者长期预后的潜在影响，该研究成果发表在《BMC Medicine》。
研究人员采用了巢式病例对照研究方法，从随机化的心脏手术他汀治疗（STICS）队列（ClinicalTrials.gov 编号 NCT01573143）中选取了 497 名患者。通过超深度靶向测序检测 23 个基因的 CHIP 突变，平均覆盖深度达 16,043x。运用 Cox 比例风险模型和 Fine-Gray 回归分析 CHIP 与 MACCE（包括全因死亡、非致命性缺血性卒中 [IS] 和非致命性心肌梗死 [MI]）的关系，并利用英国生物银行（UK Biobank）的 CABG 亚组数据进行外部验证。
研究结果
CHIP 突变特征及围手术期特点
在研究人群中，CHIP 突变较为普遍。46.3% 的患者存在变异等位基因频率（VAF）≥0.1% 的 CHIP 突变，18.3% 的患者 VAF≥2%。DNMT3A 和 TET2 是最常见的突变基因。CHIP 的患病率随年龄增长而稳步上升，携带 CHIP（VAF≥2%）的患者年龄显著大于无 CHIP 者。部分 CHIP 相关基因突变会影响围手术期炎症水平，如 TET2 突变（VAF≥2%）患者术前单核细胞百分比、单核细胞与淋巴细胞比率（MLR）等升高，RUNX1 突变（VAF≥2%）患者术后第 1 天炎症反应增强，而 DNMT3A 突变（VAF≥2%）则对围手术期炎症状态无影响。
CHIP 与 CABG 术后长期不良预后的关系
CHIP（VAF≥2%）与 MACCE 无显著关联，但与全因死亡（调整后风险比 [aHR] 1.73，95% 置信区间 [CI] 1.08–2.78）和心血管死亡（aHR2.58，95% CI1.47–4.55）风险增加相关。突变负荷与死亡率呈正相关，VAF 每增加 1%，全因死亡风险增加 7%，心血管死亡风险增加 12%。TET2 突变（VAF≥2%）与 MACCE、全因死亡和心血管死亡风险增加相关，但调整后部分关联减弱。较小克隆（VAF0.1%?2%）的 CHIP 与任何长期预后均无显著关联。
英国生物银行队列验证
在英国生物银行的 CABG 队列中，纳入 1,012 名接受 CABG 的个体，中位随访 11.1 年。经充分调整后，CHIP（VAF≥2%）与全因死亡风险增加显著相关（aHR2.00，95% CI1.29–3.08），排除基线恶性肿瘤患者后结果仍显著。CHIP 携带者中死亡原因以恶性肿瘤居多，而非 CHIP 携带者中主要死因为心血管疾病。
研究结论与讨论
该研究首次揭示了 CHIP 在接受单纯 CABG 手术患者中的预后作用。CHIP（VAF≥2%）的存在及突变负荷与长期死亡率，尤其是心血管死亡率增加相关，且这一结果在不同人群中具有一定的普遍性。研究结果表明，CHIP 状态有望成为 CABG 患者临床风险评估的重要指标，为个性化管理策略的制定提供了新方向。未来需进一步探索干预 CHIP 以改善 CABG 患者预后的潜在方法，如针对 TET2 突变患者的抗炎治疗等。同时，研究也存在一定局限性，如观察性研究设计、样本量相对较小等，仍需更大规模的多中心研究进一步验证。但不可否认的是，该研究为 CHIP 在 CABG 患者中的研究奠定了基础，为心血管疾病的预防和治疗开辟了新的思路。
