基于蛋白质组学的孟德尔随机化研究揭示空腹胰岛素与冠状动脉疾病关联的分子通路

本研究通过两阶段蛋白质组范围孟德尔随机化(MR)分析，首次系统探索了空腹胰岛素通过血浆蛋白介导影响冠状动脉疾病(CAD)风险的分子机制。研究人员利用UKB-PPP等大型队列数据，鉴定出PLA2G7、GZMA等5个关键蛋白介导因子，其中PLA2G7可解释19.5%的胰岛素致CAD效应，为糖尿病相关心血管风险提供了新干预靶点。

　　

冠状动脉疾病(CAD)作为全球主要死因之一，其与胰岛素抵抗的关联自1980年代Reaven假说提出以来备受关注。尽管大量流行病学研究证实高空腹胰岛素水平与CAD风险正相关，但具体分子机制始终是未解之谜。传统观察性研究受BMI等混杂因素干扰，而现有孟德尔随机化(MR)研究虽证实胰岛素对血压、血脂等中间表型的影响，却未能揭示蛋白质层面的关键通路。这一知识空白严重阻碍了糖尿病相关心血管并发症的精准防治。

香港大学的研究团队在《BMC Medicine》发表了一项开创性研究，通过整合多组学数据和创新分析方法，首次系统绘制了胰岛素致CAD的蛋白质介导网络。研究团队采用两阶段蛋白质组范围MR技术路线：第一阶段利用MAGIC联盟151,013人的GWAS数据筛选44个强工具变量，证实遗传预测的空腹胰岛素使CAD风险显著升高79%；第二阶段基于UKB-PPP队列54,219例样本的2940种血浆蛋白数据，发现355个胰岛素相关蛋白中，PLA2G7等5种蛋白既受胰岛素调控又与CAD风险显著相关。

关键技术方法包括：1) 两样本MR分析框架，分别采用IVW、MR-Egger等方法控制多效性；2) UKB-PPP和deCODE双队列验证；3) 非多效性pQTL筛选策略(P<1.7×10^-11)；4) 中介效应乘积法计算蛋白介导比例。研究特别采用严格方向性检验(Steiger test)确保因果推断可靠性，并通过剔除与BMI等混杂因素相关的SNP增强结果稳健性。

研究结果部分：

1. 空腹胰岛素与CAD风险的因果关系：IVW分析显示遗传预测的空腹胰岛素水平每升高1单位，CAD风险增加79%(OR=1.79, 95%CI 1.34-2.40)，该关联在加权中位数法等敏感性分析中保持稳定。

2. 蛋白质组范围筛选：通过FDR<5%阈值鉴定出355个胰岛素相关蛋白，涉及脂代谢(PLA2G7、LDLR)、炎症(GZMA)、神经调节(AGRP)等多条通路。其中PLA2G7作为脂蛋白相关磷脂酶，其血浆水平受胰岛素正调控的遗传证据为首次报道。

3. 关键介导蛋白验证：五重验证体系锁定PLA2G7、GZMA、LDLR、AGRP和HHEX为核心介导因子。例如PLA2G7不仅被胰岛素显著上调(β=0.21)，其自身也与CAD风险正相关(β=0.41)，中介比例达19.5%。值得注意的是，LDLR作为LDL受体，其介导效应提示胰岛素可能通过促进LDLR从细胞膜脱落加剧动脉粥样硬化。

4. 跨队列一致性：在冰岛deCODE队列中，PLA2G7与CAD的关联得以复现(OR=1.10, P=3.18×10^-3)，FinnGen生物库数据进一步支持GZMA等蛋白的介导作用。

讨论与结论：
该研究通过创新性地将蛋白质组学与MR结合，突破性地揭示胰岛素致CAD的"激素-蛋白质-疾病"级联通路。其中PLA2G7和LDLR的发现尤为重要，前者作为治疗靶点已有抑制剂进入临床评估，后者则提示调控LDLR剪切过程可能是新干预方向。神经肽AGRP的介导作用(解释29.66%效应)为中枢胰岛素作用与心血管风险的神经内分泌联系提供了首个遗传证据。

研究局限性包括欧洲人群的推广性有待验证，以及部分蛋白介导比例较低可能反映通路复杂性。作者建议未来研究可聚焦三点：1) 在东亚人群验证发现；2) 探索PLA2G7抑制剂在糖尿病患者的CAD一级预防；3) 深入解析GZMA相关免疫通路。这项研究为开发降胰岛素心血管风险的靶向疗法奠定分子基础，其采用的蛋白质组范围MR范式也为复杂疾病机制研究提供了新范式。