Wnt/β-catenin信号通路调控Gli1+成骨祖细胞在髁突软骨下骨发育及骨关节炎中的作用机制

本研究聚焦颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）的病理机制，通过构建Gli1-CreERT2;β-cateninfl/fl基因敲除小鼠模型，揭示了Wnt/β-catenin信号通路通过调控Gli1+成骨祖细胞的增殖与分化，影响髁突软骨下骨发育及TMJOA病理进程。研究发现，β-catenin缺失抑制Gli1+细胞的成骨活性，而TMJOA模型中Wnt信号过度激活导致病理性骨硬化，靶向干预可缓解异常骨重塑。该成果为TMJOA治疗提供了新靶点，发表于《BMC Musculoskeletal Disorders》。

　　

颞下颌关节（TMJ）是面部唯一可动关节，其髁突软骨下骨的动态平衡对咀嚼功能和骨骼稳态至关重要。然而，颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）患者常因软骨下骨异常重塑导致疼痛和功能障碍，现有治疗手段难以靶向病理核心。近年研究发现，Gli1⁺细胞是软骨下骨的主要成骨祖细胞群，但其调控机制尚不明确。同时，Wnt/β-catenin信号通路在骨代谢中的双重作用（生理性促骨形成与病理性骨硬化）引发学界关注：这条通路是否参与Gli1⁺细胞的命运决定？北京大学口腔医学院的研究团队通过多维度实验，首次阐明Wnt/β-catenin-Gli1⁺轴在TMJOA中的调控作用，相关成果发表于《BMC Musculoskeletal Disorders》。

研究采用Gli1-CreERT²;tdTomato谱系追踪技术、β-catenin条件性敲除小鼠（Gli1-CreERT²;β-catenin^fl/fl）及单侧部分关节盘切除术（UPD）诱导的TMJOA模型，结合Micro-CT三维重建、免疫荧光染色等技术，系统评估了Gli1⁺细胞动态变化与骨微结构的关系。

Gli1⁺成骨祖细胞是软骨下骨发育的关键驱动力
谱系追踪显示，出生后3天诱导的Gli1⁺细胞在软骨下骨中持续分化为RUNX2⁺成骨细胞，7天内阳性率从7.3%升至23.3%。通过Gli1-CreERT²;DTA小鼠选择性清除Gli1⁺细胞后，Micro-CT显示软骨下骨体积（BV/TV）显著降低，骨小梁间距（Tb.Sp）增加，证实该群体对骨架构筑不可或缺。

Wnt/β-catenin缺失抑制Gli1⁺细胞的成骨潜能
在β-catenin条件性敲除小鼠中，Gli1⁺细胞内的RUNX2表达下降50%，伴随骨密度降低和骨髓腔扩大。成年小鼠敲除β-catenin后仍出现骨量减少，提示该通路在骨稳态维持中持续发挥作用。

TMJOA中Wnt/β-catenin-Gli1⁺轴的病理性激活
UPD手术4周后，TMJOA模型小鼠的Gli1⁺/β-catenin⁺细胞比例从27.9%激增至62.2%，异常骨硬化区域扩大。值得注意的是，Gli1⁺/OCN⁺成熟成骨细胞增加1倍，直接驱动了骨小梁增厚（Tb.Th）。

靶向干预缓解病理性骨重塑
在Gli1-CreERT²;β-catenin^fl/fl;tdTomato小鼠中，UPD诱导的骨硬化被显著抑制：Gli1⁺/RUNX2⁺细胞减少30%，骨体积恢复至接近 sham 组水平。这证实靶向阻断Gli1⁺细胞内的Wnt信号可逆转TMJOA进展。

该研究首次建立Wnt/β-catenin-Gli1⁺调控轴在TMJOA中的分子机制模型：生理状态下，β-catenin通过上调RUNX2促进Gli1⁺细胞成骨分化，维持软骨下骨发育；病理条件下，该通路过度激活导致Gli1⁺细胞异常增殖，引发病理性骨硬化。这一发现不仅解释了TMJOA中软骨下骨硬化的细胞起源，更为精准治疗提供了新策略——针对Gli1⁺群体特异性调控Wnt信号，可能成为延缓关节退变的有效手段。目前，研究团队正探索小分子抑制剂在大型动物模型中的转化应用，未来有望填补TMJOA靶向治疗的空白。