CD4+ T细胞内在补体C5aR2-前列环素-IL-1R2轴调控Th1细胞收缩的机制及其在自身免疫疾病中的作用

这篇研究揭示了补体受体C5aR2通过调控T细胞内在前列腺素代谢（PGE2/PGI2平衡），激活PGI2-R-IL-1R2轴来促进Th1细胞收缩（IL-10共表达）的新机制。该通路紊乱与CAPS（冷吡啉相关周期性综合征）、克罗恩病和类风湿关节炎（RA）的Th1细胞过度活化相关，为靶向前列腺素代谢治疗自身免疫疾病提供了新思路。

　　

CD4⁺ T细胞内在的补体-前列腺素调控轴

研究人员发现人类CD4⁺ T细胞具有完整的前列腺素合成和响应机制。通过CD3+CD46激活后，早期以环氧合酶2（COX-2）和前列腺素E2合成酶（PTGES2）主导产生PGE2，促进Th1细胞诱导（IFN-γ分泌）；后期则转为前列腺素I2合成酶（PTGIS）主导产生前列环素（PGI2），触发细胞收缩程序（IL-10共表达）。这种时空调控由补体C5a通过其受体C5aR2精确控制。

C5aR2-PGI2-R信号轴的分子机制

C5aR2通过β-抑制蛋白依赖途径抑制COX-2表达，同时上调PTGIS和PGI2受体（PGI2-R）的表达。PGI2-R激活后通过cAMP-PKA-CREB通路诱导IL-1R2（IL-1β诱骗受体）表达，中和线粒体C5aR1-NLRP3炎症小体产生的内源性IL-1β，从而解除IL-1β对IL-10表达的抑制。实验显示，阻断PGI2-R或敲除IL-1R2会特异性损害IL-10产生，但不影响IFN-γ分泌。

基因缺陷模型的验证

在Ptgir^-/-和Ptgis^-/-小鼠中，Th1细胞表现出IL-10分泌缺陷和IFN-γ/IL-10比例失衡。T细胞转移性结肠炎模型显示，缺乏PGI2-R信号的小鼠结肠炎症加重，病理评分显著升高。流感感染模型中，骨髓嵌合体小鼠的Il1r2^-/- Th1细胞也表现出IL-10诱导障碍，证实该通路在不同病理环境中的普适性调控作用。

人类自身免疫疾病的临床关联

对冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）患者T细胞的分析显示，其存在PTGES2/PGE2轴过度活化而PTGIS/PGI2轴抑制的特征性失衡。体外实验证实，选择性抑制PTGES2或添加可溶性IL-1R2可恢复CAPS患者T细胞的IL-10产生能力。单细胞转录组分析进一步发现，克罗恩病和关节炎患者的病变组织中，C5AR2和PTGIS/PTGIR信号通路相关基因显著失调。

治疗前景与科学意义

该研究不仅阐明了补体系统通过调控前列腺素代谢决定Th1细胞命运的新机制，还揭示了C5aR2-PGI2-R-IL-1R2轴作为自身免疫疾病的潜在治疗靶点。特别值得注意的是，目前临床使用的非甾体抗炎药（NSAIDs）可能通过干扰这一内在平衡影响T细胞应答，这为优化现有抗炎治疗方案提供了理论依据。