抗体Fab与Fc协同作用促进结核分枝杆菌限制的新机制

这篇研究揭示了结核分枝杆菌（Mtb）特异性抗体通过Fab抗原结合域与Fc效应功能的协同作用，调控先天免疫细胞重编程从而限制感染。研究者通过构建包含24种单抗（mAb）的文库筛选，发现靶向分泌蛋白和糖脂抗原的抗体均能介导体内抗菌活性，其中靶向脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）的抗体通过FcγRIV依赖性途径激活肺泡巨噬细胞（AM）代谢通路（如血红素代谢、ROS信号），并促进中性粒细胞（PMN）早期活化，为结核病（TB）疫苗设计提供了新靶点。

　　

抗体Fab和Fc特征协同促进结核分枝杆菌限制

结核病（TB）作为全球最致命的传染病之一，其疫苗研发长期受限于对保护性免疫机制的认知不足。近年研究发现，抗体介导的体液免疫在结核分枝杆菌（Mtb）控制中具有重要作用，但具体机制尚不明确。本研究通过系统性筛选和功能验证，揭示了抗体Fab抗原识别与Fc效应功能的协同作用机制，为TB防治提供了新视角。

蛋白与糖脂靶向抗体均能介导体内抗菌活性

研究者构建了包含24种单克隆抗体（mAb）的文库，靶向Mtb分泌蛋白（如Ag85B、HspX）、细胞壁蛋白（如HBHA）和糖脂抗原（如LAM）。通过小鼠被动转移实验发现，10种mAb能显著降低肺部Mtb负荷，其中包括靶向传统"非表面抗原"（如胞内蛋白HspX）的抗体。值得注意的是，抗体对Mtb的表面结合能力（如LAM特异性抗体的强结合）与体内抗菌效果无直接相关性，提示非经典作用机制的存在。

Fc效应功能是抗菌活性的关键决定因素

以LAM特异性抗体A194为模型，研究者构建了不同Fc变体（人IgG1、小鼠IgG2a、IgG2a N297A突变体等）。生物物理分析显示，mIgG2a变体对激活型受体FcγRIV（小鼠中FcγRIIIA同源物）具有最高亲和力，并表现出最强的补体激活和吞噬促进能力。体内实验证实，仅mIgG2a变体能在感染14天后显著降低肺部Mtb负荷，而FcR结合缺陷的N297A突变体则完全丧失保护作用，明确Fc效应功能的核心地位。

抗体重编程先天免疫细胞分布与状态

单细胞转录组分析发现，mIgG2a处理组在感染早期（5天）即引发肺泡巨噬细胞（AM）代谢通路重编程，包括血红素代谢和活性氧（ROS）信号通路上调。中性粒细胞（PMN）中则出现脂肪酸代谢和G2M检查点基因的差异表达。流式分析进一步显示，mIgG2a促进Mtb向AM的定向归巢，并提高AM/PMN感染细胞比例，这种细胞分布改变与后续细菌清除直接相关。

非经典代谢通路激活提供抗菌新机制

与传统认知不同，研究发现在体外单独培养条件下，抗体处理的AM或PMN均未表现出直接杀菌能力。这表明抗体的保护作用依赖于组织层面的免疫微环境重塑——通过FcγRIV介导的AM代谢重编程（如血红素代谢）和PMN早期活化，创造不利于Mtb生存的微环境。这一发现为解释为何某些非表面结合抗体仍具保护性提供了机制基础。

该研究不仅拓展了对TB保护性抗体的抗原靶点认知，更揭示了抗体通过"Fab靶向+Fc效应"双途径协调组织免疫应答的新范式。这些发现为开发能诱导多功能抗体的TB疫苗提供了理论依据，同时提示Fc工程化改造可能是增强现有抗体疗法的新策略。