基于机器学习整合巨噬细胞相关基因与程序性细胞死亡特征构建肾透明细胞癌预后模型的多组学研究

为解决肾透明细胞癌(KIRC)预后评估难题，中国人民解放军北部战区总医院与陆军军医大学团队通过整合10种机器学习算法，基于693例多中心样本的巨噬细胞相关基因(Macrophage-related genes)与18种程序性细胞死亡(PCD)特征，构建出包含BID/SLC25A37等6个关键基因的MacPCD预后模型。该模型在TCGA等队列中展现出卓越预测性能(AUC=0.920)，首次揭示巨噬细胞PCD模式与肿瘤免疫微环境、TGFβ通路及TMB的关联，为KIRC个体化治疗提供新靶点。

　　

肾透明细胞癌(KIRC)作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤，占肾癌病例的70%以上，其高异质性和隐匿性导致约30%患者初诊时已发生转移。尽管手术是早期治疗主要手段，但传统临床指标如TNM分期对预后评估的准确性不足，且现有靶向治疗效果差异显著。更棘手的是，肿瘤微环境(TME)中巨噬细胞的促癌作用与程序性细胞死亡(PCD)调控紊乱的关联机制尚未阐明，这成为开发精准预后模型的重大瓶颈。

中国人民解放军北部战区总医院刘雪飞、邓敏与陆军军医大学罗星等团队在《Cell Biology and Toxicology》发表突破性研究。研究人员创新性地整合693例来自TCGA、ICGC和GEO数据库的多中心样本，采用10种机器学习算法对1548个PCD相关基因与863个巨噬细胞特征基因进行101种组合分析，最终通过Lasso+RSF算法构建出包含BID、SLC25A37、BNIP3L、ACSL1、SDHB和ALDH2的巨噬细胞程序性死亡指数(MacPCD)。

关键技术包括：1) 从TCGA等数据库获取693例KIRC样本的转录组与临床数据；2) 采用limma包进行批次校正；3) 10种机器学习算法构建预后模型；4) 单细胞转录组(GSE111360)和空间转录组(GSE175540)定位关键基因；5) CellChat分析细胞间通讯；6) RT-qPCR验证临床样本基因表达。

研究结果揭示：

1. MacPCD模型建立：在TCGA队列中，模型预测1/3/5年生存率的AUC达0.894/0.886/0.910，显著优于临床变量。高MacPCD组患者中位生存期缩短50%(p<0.001)。

2. 分子特征解析：CNV分析显示SDHB基因缺失最显著，而高MacPCD组具有更多9/14号染色体缺失。免疫特征上，高分组CD8⁺T细胞浸润增加2.3倍，且TGFβ/TNF通路激活。

3. 免疫微环境关联：空间转录组证实ACSL1在M2型巨噬细胞特异性表达，而BID/SLC25A37富集于肿瘤混合区域(p<0.01)。CellChat分析揭示巨噬细胞通过TGFB1-TGFBR1/2轴与NK细胞互作。

4. 临床转化价值：药物敏感性显示高MacPCD组对BET抑制剂耐药(r=0.42)，但对组蛋白去甲基化酶抑制剂CBB-1007敏感。RT-qPCR验证BID在癌组织表达量较癌旁高4.8倍(p=0.002)。

该研究首次阐明巨噬细胞PCD模式驱动KIRC进展的双重机制：一方面通过BNIP3L介导的线粒体自噬促进肿瘤细胞存活，另一方面借助ACSL1-SDHB轴调控铁死亡抵抗。临床意义在于：1) MacPCD可作为独立预后指标(HR=4.795, p<0.001)；2) 为免疫检查点抑制剂疗效预测提供新标志物；3) 揭示TGFβ通路是巨噬细胞极化关键靶点。未来研究需在类器官模型中验证这些基因的调控网络，并探索靶向MacPCD基因的纳米药物递送策略。