人胎盘间充质基质细胞通过激活AMPK-FXR通路缓解肠道炎症并修复肠屏障功能

为解决克罗恩病(CD)现有疗法副作用大且疗效有限的问题，浙江大学医学院附属第一医院团队开展人胎盘间充质基质细胞(hPMSCs)治疗研究，发现hPMSCs通过分泌IGFBP-4激活AMPK-FXR通路，显著减轻肠道炎症、减少细胞凋亡和纤维化，并促进肠屏障修复。该研究为CD的细胞治疗提供安全有效的新策略，发表于《Communications Biology》。

　　

克罗恩病(CD)作为一种慢性炎症性肠病(IBD)，长期困扰着全球数百万患者，其特征是反复发作的肠道炎症、腹痛和腹泻。现有药物治疗往往伴随肾上腺功能抑制、感染风险增加等副作用，且无法根治。更棘手的是，约30%患者对现有疗法无反应，最终需手术切除病变肠段。在这一背景下，间充质基质细胞(MSCs)因其免疫调节和组织修复能力成为研究热点，但临床效果参差不齐，其作用机制也亟待阐明。

浙江大学医学院附属第一医院李兰娟院士团队联合多位研究者，在《Communications Biology》发表重要成果。研究人员聚焦人胎盘来源的间充质基质细胞(hPMSCs)，通过两种CD小鼠模型(SAMP1/Yit自发模型和DSS诱导模型)及患者来源的肠道类器官(Organoids^CD)，系统评估了hPMSCs的安全性和疗效。研究发现，hPMSCs能特异性归巢至炎症部位，通过分泌胰岛素样生长因子结合蛋白4(IGFBP-4)激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)-法尼醇X受体(FXR)通路，从而显著减轻肠道炎症、减少细胞凋亡和纤维化，并促进紧密连接蛋白Claudin-1(CLDN1)表达以修复肠屏障。

研究采用多组关键技术：通过DiR荧光标记追踪hPMSCs体内分布；利用抗体芯片筛选hPMSCs分泌组；建立TNF-α刺激的肠道类器官与hPMSCs共培养体系；采用染色质免疫沉淀(ChIP)验证HNF-1α对FXR启动子的调控；通过siRNA敲低IGFBP-4明确其功能。实验纳入90例CD患者和100名健康对照的血清样本进行IGFBP-4水平分析。

研究结果
hPMSCs安全且靶向炎症部位
荧光示踪显示hPMSCs在SAMP1/Yit小鼠体内主要富集于回肠末端炎症区域，21天后完全清除。长期毒性实验证实其无致瘤性，且不影响免疫细胞比例。

显著改善两种CD模型病理特征
在SAMP1/Yit小鼠中，hPMSCs使回肠肌层厚度减少38%，炎症标志物MPO⁺细胞浸润降低2.1倍。DSS模型小鼠结肠长度恢复近正常水平，肠上皮凋亡细胞减少67%。

修复类器官屏障功能
当类器官经TNF-α刺激后，荧光葡聚糖(FD4)通透性增加3倍，而hPMSCs共培养使其降低至健康对照水平。Western blot显示CLDN1蛋白表达提升2.3倍，促纤维化因子α-SMA下降58%。

揭示AMPK-FXR通路核心作用
抑制剂dorsomorphin阻断AMPK后，类器官中FXR表达量骤降72%，屏障修复效应消失。ChIP证实hPMSCs通过增强HNF-1α与FXR启动子结合来激活该通路。

IGFBP-4是关键效应分子
抗体芯片显示IGFBP-4是hPMSCs最富集的分泌蛋白(占分泌组23%)。CD患者血清IGFBP-4水平较健康者低41%。添加重组IGFBP-4可完全模拟hPMSCs的治疗效果，而siRNA敲低则使屏障修复能力丧失。

这项研究首次阐明hPMSCs通过IGFBP-4/AMPK/FXR轴治疗CD的分子机制，为临床转化提供三重保障：胎盘来源的hPMSCs规避伦理争议且易规模化；精准靶向炎症部位增强疗效；明确IGFBP-4作为质量标志物可用于制剂标准化。团队特别指出，相较于传统MSCs疗法15-30%的无应答率，该策略在类器官模型中显示100%的屏障修复效率，为开发"现货型"细胞药物奠定基础。未来研究将聚焦IGFBP-4重组蛋白的直接给药方案，以及该通路在胆汁酸代谢紊乱型CD患者中的协同作用。