基底前脑胆碱能神经元亚型的全脑输入-输出图谱揭示长程互作环路新机制

本研究通过狂犬病毒示踪结合三重RNAscope技术，首次绘制了基底前脑胆碱能神经元(BFCN)亚型BFCN→ACA和BFCN→BLA的全脑输入-输出网络，发现二者分别通过靶向共享兴奋性输入源（皮层）和抑制性输入源（纹状体/苍白球）形成长程互作环路，为理解胆碱能系统协调认知与情绪处理的神经机制提供了新见解。

　　

在认知与情绪处理的复杂神经机制中，基底前脑胆碱能神经元(BFCN)扮演着关键角色。这些神经元通过释放乙酰胆碱(ACh)调控前额叶皮层和杏仁核等脑区功能，但其不同亚型的全脑输入-输出网络组织模式仍不清晰。更令人困惑的是，认知与情绪如何在胆碱能系统中实现动态交互？这个问题对于理解阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病机制尤为重要，因为这类疾病常伴随胆碱能系统功能障碍导致的认知与情绪双重损害。

来自中国科学院的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表的重要研究，首次系统揭示了BFCN亚型BFCN_→ACA（投射至前扣带回皮层）和BFCN_→BLA（投射至基底外侧杏仁核）的全脑连接图谱。研究采用ChAT-Cre转基因小鼠模型，结合逆向腺相关病毒(Retro-AAV)标记、改良型狂犬病毒(RV)跨单突触示踪、三重RNAscope原位杂交和全细胞膜片钳记录等技术，建立了从单细胞特性到全脑网络的多尺度分析体系。

研究首先通过逆向病毒标记发现BFCN_→ACA和BFCN_→BLA是分布模式截然不同的两个亚群。电生理记录显示这两个亚群具有不同的放电模式：BFCN_→ACA中非适应性放电(NASP)和稳态静息(SLN)神经元各占50%，而BFCN_→BLA中SLN神经元占比高达70%，提示其在情绪处理中可能更倾向于快速反应模式。

全脑输出网络图谱显示，BFCN_→ACA主要支配同型皮层（占轴突总量的79%），特别是前额叶皮层区域；而BFCN_→BLA则主要投射至纹状体(STR)、皮层下板(CTXsp)和苍白球(PAL)（合计占87%）。这种输出模式的差异与两个亚群的功能分工高度吻合：前者参与认知调控，后者参与情绪处理。

通过RV辅助的输入神经元类型鉴定，研究团队首次明确了不同脑区向BFCN亚群提供兴奋性(Vglut⁺)或抑制性(Vgat⁺)输入的特异性。引人注目的是，虽然两个亚群共享来自纹状体、下丘脑(HY)和苍白球的抑制性输入，但它们的兴奋性输入来源大不相同：BFCN_→ACA主要接收来自中脑(MB)和下丘脑的兴奋性输入，而BFCN_→BLA则更多接收来自丘脑(TH)和杏仁核的兴奋性输入。

网络互作分析揭示了两个亚群间精巧的功能耦合机制：BFCN_→ACA通过支配皮层（共享兴奋性输入源）调控BFCN_→BLA的激活，而BFCN_→BLA则通过支配纹状体/苍白球（共享抑制性输入源）调控BFCN_→ACA的抑制。这种长程互作环路为理解胆碱能系统如何协调认知与情绪处理提供了结构基础。

在讨论部分，作者指出这项研究有三大突破：首次在单细胞类型水平解析了BFCN亚群的输入-输出网络；发现了亚群间通过共享输入源形成的互作新机制；为相关脑疾病的研究提供了精确的环路靶点。特别值得注意的是，海马(HPF)的CA区对两个亚群呈现截然不同的输入偏好——优先抑制BFCN_→ACA而优先兴奋BFCN_→BLA，这可能是记忆背景差异调控认知与情绪处理的神经基础。

这项研究不仅深化了对胆碱能调控机制的理解，其建立的全脑尺度单细胞类型连接组分析方法也为研究其他复杂神经环路提供了范本。未来研究可在此基础上，进一步探索这些特异性环路在阿尔茨海默病等神经精神疾病中的异常改变，为开发靶向治疗策略提供理论依据。