冠状病毒与疱疹病毒抗体谱揭示IGDCC4作为神经退行性病变的关键介质

本研究通过社区老年队列的多组学分析，揭示了4种冠状病毒和6种疱疹病毒抗体与神经认知结局的关联，发现血浆蛋白IGDCC4通过调节宿主免疫反应降低痴呆风险，为病毒感染与神经退行性疾病的分子机制提供了新靶点。

　　

研究背景
随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病(AD)及相关痴呆(ADRD)的病理机制成为研究热点。尽管已知中枢神经系统(CNS)免疫过程在ADRD中起重要作用，但病毒感染与神经退行性病变的动态关系仍不明确。既往研究显示，严重感染（如败血症）可能增加ADRD风险，而常见病毒（如疱疹病毒）的抗体水平却与更好的神经认知结局相关。这种矛盾现象提示，宿主免疫应答的差异可能是关键因素，但其生物学基础尚未阐明。

研究设计与技术方法
美国国立卫生研究院下属的巴尔的摩纵向衰老研究(BLSA)团队在323名社区老年人中，采用多模态策略：1) 通过化学发光/酶联免疫法检测4种冠状病毒(HCoV-OC43等)和6种疱疹病毒(CMV、EBV等)的IgG/IgM抗体；2) 结合神经认知评估(认知功能、脑体积、Aβ/tau PET成像)和SomaScan平台分析7268种血浆蛋白；3) 利用两样本孟德尔随机化(MR)和外部队列(ARIC、UK Biobank)验证因果关联；4) 通过单细胞转录组和蛋白质互作网络解析IGDCC4的生物学功能。

研究结果

病毒抗体与神经认知保护相关
BLSA数据显示，HCoV-OC43和CMV IgM抗体每升高1个标准差(SD)，痴呆风险分别降低51%和54%。累积抗体负担与更高的执行功能、语言流畅性和记忆评分相关。MRI显示HCoV-NL63抗体与更大的总脑体积呈正相关，而EBV VCA抗体与额叶体积负相关。

病毒抗体与AD生物标志物的复杂关联
尽管HCoV-OC43抗体与Aβ+风险降低34%相关，但CMV IgG抗体在Aβ+个体中却与更高的Aβ负荷(增加8.6 centiloids)和更早的Aβ发病年龄(提前1.9年)相关。tau PET显示部分冠状病毒抗体与Braak III-VI阶段tau沉积增加相关。

血浆蛋白质组特征揭示关键介质
CMV IgM抗体显示出最强的血浆蛋白关联谱(722种蛋白)，而12种候选蛋白(如IGDCC4、LAG3)与≥5种病毒抗体相关。通路分析显示这些蛋白富集于免疫调节(如IL信号)、血脑屏障功能等通路。

IGDCC4的因果保护作用
MR分析表明，遗传决定的IGDCC4血浆水平升高可降低痴呆风险(OR=0.67)并延缓内侧颞叶萎缩。ARIC队列证实，中年期IGDCC4每log₂升高与20年后Aβ+风险降低79%相关。单细胞数据揭示其在AD中神经元表达下调，且与轴突导向蛋白(如netrin)互作。

结论与意义
该研究首次系统描绘了常见病毒抗体的神经保护效应及其分子基础，提出免疫球蛋白超家族成员IGDCC4通过双重机制发挥作用：1) 增强细胞结构完整性；2) 抑制病毒内化。发表于《SCIENCE ADVANCES》的这项成果为ADRD的免疫干预提供了新靶点，提示针对宿主-病毒互作的精准策略可能成为神经保护的新方向。