靶向口服药物GLY-200通过十二指肠排空机制治疗代谢性疾病：一种非侵入性治疗新策略

为解决代谢手术侵入性高、可及性差的问题，研究人员开发了口服黏膜复合聚合物（MCP）药物GLY-200，通过pH依赖性激活与十二指肠黏蛋白形成共价交联网络，模拟十二指肠排空（duodenal exclusion）生理效应。在啮齿类模型中，GLY-200显著改善血糖（HbA1c降低1.3-2.5%）、减少体重（18.9%），并调节GLP-1和PYY等肠道激素。该研究为2型糖尿病（T2D）和肥胖提供了首个口服靶向疗法，发表于《Science Advances》。

　　

代谢性疾病如2型糖尿病（T2D）和肥胖已成为全球健康危机，传统治疗方法如胰岛素和GLP-1受体激动剂虽有效，但无法根治。外科手术如Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）虽能通过十二指肠排空（duodenal exclusion）机制显著改善血糖和体重，但其创伤性、高成本和低可及性限制了应用。内镜技术如十二指肠空肠旁路衬垫（DJBL）虽验证了十二指肠靶向的可行性，但仍需侵入性操作。因此，开发一种非侵入性、可口服的十二指肠靶向药物成为迫切需求。

为突破这一瓶颈，研究人员设计了一种口服黏膜复合聚合物（Mucin Complexing Polymeric, MCP）药物GLY-200。该药物通过pH敏感化学键在十二指肠（pH≥5.0）激活，与黏蛋白（mucin）的唾液酸残基形成静电和共价交联，增强黏液屏障功能，模拟RYGB的生理效应。研究通过表面等离子共振（SPR）证实GLY-200与黏蛋白的强结合力，实时多粒子追踪（rtMPT）显示其显著降低黏液渗透性。动物实验中，GLY-200在GK大鼠模型单次给药即降低餐后血糖iAUC_0-180达38%，在ZDF大鼠中持续8周改善糖耐量，并在饮食诱导肥胖（DIO）模型中减少6%体重增长和内脏脂肪。

关键方法

1. 聚合物筛选：通过黏蛋白混合离心实验从75种聚合物中筛选出苯硼酸修饰的聚烯丙胺（PAAn-FCPBA，即GLY-200）。
2. 体外验证：SPR分析结合力，rtMPT评估黏液渗透性变化。
3. 体内成像：荧光标记GLY-200结合IVIS系统追踪其在啮齿类胃肠道的滞留（长达4小时）。
4. 药效评价：在GK、ZDF和DIO大鼠模型中测试血糖、体重及激素（GLP-1/PYY）变化。

研究结果

1. 靶向设计：GLY-200在pH≥5.0时与黏蛋白形成不溶凝胶，离心保留率>40%（PAAn仅26%）。
2. 黏液强化：0.4 wt% GLY-200使黏液颗粒扩散系数（D_eff）下降80%（P≤0.05）。
3. 组织滞留：离体猪肠实验显示GLY-200染色覆盖率剂量依赖性增加，IVIS证实其80%滞留率（右旋糖酐对照组仅30%）。
4. 代谢改善：ZDF大鼠8周治疗使OGTT血糖iAUC_0-60降低46%，DIO模型内脏脂肪细胞面积减少（P<0.01）。

结论与意义
该研究首次实现口服药物模拟十二指肠排空机制，GLY-200通过增强黏液屏障选择性调控十二指肠营养感知，避免了手术创伤。其非吸收特性（粪便排泄>99%）和临床1期安全性数据（NCT04826003）为T2D/肥胖治疗提供了新范式。未来需进一步验证其在人类中的长期疗效，以及与GLP-1受体激动剂的协同潜力。论文发表于《Science Advances》，为代谢疾病领域开辟了“化学手术”新赛道。