Notch信号通过调控APC/CFZR-1促进线虫生殖干细胞中染色质调节因子的积累

本研究揭示了Notch信号通过抑制APC/CFZR-1泛素连接酶活性，调控染色质调节因子MES-4和MES-3在秀丽隐杆线虫生殖干细胞中的时空特异性积累，为理解微环境如何通过细胞周期机器协调表观遗传调控提供了新范式。

　　

在生命科学领域，生殖干细胞的维持与分化机制一直是研究热点。秀丽隐杆线虫（Caenhabditis elegans）因其清晰的生殖腺结构和高度保守的调控通路，成为研究干细胞微环境相互作用的理想模型。传统观点认为，远端末端细胞（DTC）通过Notch信号维持生殖干细胞（GSC）的干性，但其如何协调表观遗传调控仍不清楚。这项发表在《SCIENCE ADVANCES》的研究，首次揭示了Notch信号通过调控细胞周期核心机器——后期促进复合体/周期体（APC/C）的活性，实现对染色质调节因子的精准控制。

研究团队发现，APC/C与其激活因子FZR-1（Cdh1同源物）在GSC向卵母细胞分化时，能特异性降解组蛋白甲基转移酶MES-4和PRC2复合体组分MES-3。通过构建内源性荧光标记株系、RNA干扰和CRISPR基因编辑等技术，结合定量显微成像分析，研究人员系统解析了APC/C^FZR-1的时空调控网络。

研究结果显示：

1. APC/C^FZR-1控制生殖腺中MES-4水平：通过突变KEN-box或抑制蛋白酶体活性，证实MES-4的降解依赖APC/C^FZR-1介导的泛素化。
2. 双重调控MES-3表达机制：除APC/C^FZR-1降解外，MES-3的3'UTR区域通过翻译抑制协同调控其表达。
3. FBF蛋白与CDK协同抑制APC/C^FZR-1活性：FBF通过3'UTR抑制fzr-1 mRNA翻译，而CDK-2/CYE-1复合物通过磷酸化阻断FZR-1与APC/C核心的结合。
4. CDK抑制因子CKI-2触发APC/C^FZR-1激活：进入减数分裂区后，CKI-2的积累与SCF^PROM-1协同降低CDK活性，解除对APC/C^FZR-1的抑制。
5. 表观遗传调控与卵子发生程序的平衡：持续表达的MES-4/MES-3会干扰X染色体连锁的卵子发生基因程序，而APC/C^FZR-1的适时激活可确保生殖细胞正常分化。

这项研究的意义在于：

1. 阐明了微环境信号通过细胞周期机器调控表观遗传状态的新机制，为干细胞生物学提供了范式转移。Notch信号通过FBF-CDK-APC/C三级调控网络，实现对染色质修饰因子的时空控制。
2. 揭示了APC/C^FZR-1在细胞命运决定中的非经典功能。传统认知中APC/C是细胞周期清洁工，而本研究证明其通过降解表观遗传调控因子参与细胞身份转换。
3. 为理解生殖细胞发育异常提供了新视角。研究发现fzr-1突变体与lin-15B（调控X染色体基因的转录因子）存在遗传互作，提示表观遗传紊乱可能导致生殖缺陷。

该研究不仅深化了对干细胞微环境调控的理解，也为探索人类生殖相关疾病（如早发性卵巢功能不全）的机制提供了线索。通过揭示Notch-APC/C-FZR1-MES轴的核心作用，为靶向干预干细胞分化提供了潜在策略。