STAT1 激活突变体破坏病毒感染期间 STAT4 固有淋巴细胞程序的机制研究

为探究携带 STAT1 功能获得（GOF）突变患者病毒易感性问题，研究人员构建条件性敲入小鼠模型。发现 Stat1T385M GOF 小鼠病毒感染时固有淋巴细胞早期 IFN-γ 产生受损，因 ISGF3 过早占据 STAT4–AP-1 依赖转录程序，外源性 IFN-γ 可挽救致死性，为临床治疗提供方向。

　　

干扰素病可驱动自身免疫，也会损害宿主对病原体（包括病毒感染）的应答。为深入了解 STAT1 功能获得（GOF）突变患者的病毒易感性，研究人员构建条件性敲入小鼠模型，以阐明疾病机制及不同免疫亚群的相关性。感染病毒的 Stat1 GOF 小鼠表现出固有淋巴细胞早期 IFN-γ 生成受损，并因过度且持续的多细胞因子产生而致死。Stat1 GOF 等位基因的存在，导致活化固有淋巴细胞中干扰素刺激基因因子 3（ISGF3）过早占据正常 STAT4–AP-1 依赖的转录程序。野生型（WT）小鼠感染后注射抗 IFN-γ 抗体，虽能控制病毒但出现类似 Stat1 GOF 小鼠的过度炎症表型。相反，给感染的 Stat1 GOF 小鼠早期注射外源性 IFN-γ 可避免致死性和过度细胞因子反应。尽管 Stat1 GOF 突变促进 IFN-γ 介导的自身免疫，但其通过正常 STAT4 程序对病毒感染的早期 IFN-γ 应答受损，导致 Stat1 GOF 小鼠出现过度补偿的炎症反应。