父源性平衡易位导致18p部分单体与21q缺失引发前脑无裂畸形的遗传机制与临床特征研究

本研究报道一例由父源性平衡易位t(18;21)(p11.2;q21.3)导致45,XY,der(18)t(18;21),-21核型的罕见病例，通过aCGH（微阵列比较基因组杂交）和FISH（荧光原位杂交）技术揭示18p11.32-p11.21与21q11.2-q21.3缺失，首次详细记录此类患者8年临床病程，为前脑无裂畸形（HPE）的遗传机制与表型关联提供新证据。

　　

论文解读
在人类发育异常疾病中，前脑无裂畸形（Holoprosencephaly, HPE）是一种严重的中枢神经系统发育障碍，表现为前脑未完全分叶及面部中线结构缺陷，发病率约1/16,000活产儿。其病因复杂，25-50%与染色体异常相关，如18p缺失（del18p）中约10%伴发HPE，关键基因TGIF（5'-TG-3'-interacting factor）位于18p11.3。然而，由染色体不平衡易位导致的HPE病例罕见，且长期临床随访数据匮乏。

日本医科大学的研究团队报道一例8岁男性患儿，携带父源性平衡易位衍生的45,XY,der(18)t(18;21)(p11.2;q21.3),-21核型，表现为典型HPE伴多发畸形。研究通过多色FISH和180K高分辨率aCGH技术，精确定位13.8 Mb的18p11.32-p11.21缺失（含TGIF等14个致病基因）和12.7 Mb的21q11.2-q21.3缺失（含NRIP1等6个致病基因）。患儿临床特征包括唇腭裂、眼距增宽、顽固性癫痫（West综合征）及痉挛性四肢瘫，脑MRI证实为叶状型HPE。

关键方法

1. 细胞遗传学分析：G显带初步发现45,XY,-21核型，经FISH确认der(18)t(18;21)易位。
2. 基因组检测：aCGH定量分析缺失区域，结合OMIM数据库注释致病基因。
3. 家系验证：父母FISH检测证实父源平衡易位46,XY,t(18;21)。

研究结果

1. 临床表型关联：患儿表型以HPE为主，21q缺失可能加重发育迟缓（如腹股沟疝、乳头间距增宽）。与既往9例t(18;21)病例对比，3:1分离型（8例中4例伴HPE）较整体del18p的HPE发生率更高，提示易位特异性机制。
2. 遗传机制：父源易位通过3:1分离传递，Stengel-Rutkowski模型预测再发风险约7%。
3. 长期随访：患儿8年病程揭示HPE管理挑战，包括难治性癫痫、睡眠呼吸障碍需气管切开等。

结论与意义
本研究首次系统描述由t(18;21)易位导致的双染色体缺失（18p/21q）与HPE的关联，拓展了对非典型HPE（如伴眼距增宽而非狭窄）的认知。发现3:1分离型易位可能通过未知机制（如视黄酸信号干扰）增加HPE风险。长期随访数据为临床预后评估提供依据，发表于《Human Genome Variation》的成果为遗传咨询与精准诊疗奠定基础。