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为解决 nAMD 现有抗 VEGF 疗法需频繁眼内注射的问题，研究人员开发视网膜色素上皮（RPE）靶向 AAV 载体 XMVA09，其表达抗 VEGF-A/ANG-2 双抗。临床前及 IIT 试验显示其有效抑制 CNV、安全性高，为 nAMD 基因治疗提供新策略。
在视力杀手的名单中，年龄相关性黄斑变性（AMD）堪称 “隐形刺客”，尤其是新生血管性 AMD（nAMD），其病理核心是脉络膜新生血管（CNV）的异常生长，伴随视网膜下出血、渗出，最终导致不可逆失明。全球有数千万患者受此困扰，而当前主流治疗手段 —— 抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体玻璃体内注射，虽能抑制新生血管，却需要每 1-2 个月一次的频繁给药。这不仅给患者带来身体痛苦和经济负担，频繁操作还可能引发眼内炎、眼压升高等并发症，如何实现长效治疗成为眼科领域的重大挑战。
为突破这一困境，中国科学技术大学第一附属医院等机构的研究人员开展了一项创新研究，他们将目光投向腺相关病毒（AAV）基因治疗平台，试图开发一种能精准靶向病变部位、长效表达治疗性蛋白的新型疗法。历经多年探索，研究团队成功构建了一种视网膜色素上皮（RPE）特异性靶向的 AAV 载体 XMVA09，其携带的双特异性抗体可同时抑制 VEGF-A 和血管生成素 - 2（ANG-2）这两个驱动 CNV 的关键因子。这项研究成果发表在《Research》杂志上，为 nAMD 的治疗带来了颠覆性的思路。
研究人员采用了一系列关键技术来实现这一目标：首先通过 DNA 家族改组技术，对 AAV1-13 型的衣壳基因进行重组，经多轮体内筛选获得 RPE 高靶向性的 AAV-RPE 衣壳；随后构建携带抗 VEGF-A/ANG-2 双抗基因的 XMVA09 载体，并在 HEK293T 细胞中完成包装；利用激光诱导的小鼠和恒河猴 CNV 模型进行临床前药效评估；最后开展单中心、单臂研究者发起的 IIT 临床试验（ChiCTR2400085329），评估 XMVA09 在 nAMD 患者中的安全性和有效性。
新型 RPE 靶向 AAV 衣壳的构建与验证
研究通过 DNA 家族改组和体内筛选，获得了 AAV-RPE 衣壳，其由 AAV1、7、2、1、6 型的片段重组而成，并带有 S430I 突变。在 C57BL/6J 小鼠和恒河猴模型中，玻璃体内注射 AAV-RPE-GFP 后，荧光显微镜观察显示 GFP 蛋白主要在 RPE 细胞中表达，而对照的 AAV2.7m8-GFP 则主要表达于神经节细胞层，证实了 AAV-RPE 衣壳对 RPE 细胞的高效靶向性。
XMVA09 在小鼠 CNV 模型中的治疗效果
在激光诱导的小鼠 CNV 模型中，单次玻璃体内注射不同剂量的 XMVA09（8.0×10?至 5.0×10? vg/eye）后，通过眼底荧光血管造影（FFA）评估发现，高剂量组显著减少荧光渗漏，IV 级 CNV 病变比例和平均渗漏评分均呈剂量依赖性降低。与对照的 AAV-RPE-aflibercept 和 AAV2.7m8-VEGF-Ang2 相比，XMVA09 在抑制 CNV 方面表现出相当或更优的效果，凸显了双抗靶点的优势。
XMVA09 在恒河猴 CNV 模型中的疗效与安全性
在恒河猴模型中，XMVA09（1.25×1011 至 5×1011 vg/eye）治疗组在激光诱导 CNV 后，高剂量组（5×1011 vg/eye）早在第 19 天就显示 IV 级病变数量显著减少，中高剂量组（1.25×1011 和 2.5×1011 vg/eye）的渗漏面积和视网膜厚度从第 35 天起明显降低。组织学染色显示，XMVA09 治疗减轻了视网膜下 / 脉络膜纤维组织增生和局灶性视网膜变性，且未观察到与治疗相关的眼内炎症或视网膜功能异常，证实了其在灵长类动物中的有效性和安全性。
XMVA09 的安全性评估
在健康食蟹猴中进行的安全性研究显示，单次玻璃体内注射 XMVA09（1×1011 和 2.5×1011 vg/eye）后，仅出现轻度短暂的结膜充血和前房细胞，未引起视网膜电图（ERG）、眼压（IOP）和光学相干断层扫描（OCT）的异常变化。生物分布研究表明，载体 DNA 主要存在于眼内组织，外周组织中的表达随时间逐渐清除，且未检测到抗靶蛋白抗体，提示 XMVA09 具有较低的免疫原性。
XMVA09 的 IIT 临床试验结果
在 6 例 nAMD 患者中开展的 IIT 试验显示，单次玻璃体内注射 XMVA09（8×101?和 2.5×1011 vg/eye）后，所有患者均未出现剂量限制性毒性或严重药物相关不良事件。最佳矫正视力（BCVA）在 24 周内保持稳定，低剂量组的中央视网膜厚度（CRT）有所降低。典型病例显示，部分患者治疗后 BCVA 提高，CRT 改善，且未接受抗 VEGF 预处理的患者也表现出病情稳定，初步验证了 XMVA09 在人体中的安全性和初步疗效。
这项研究成功开发了一种 RPE 靶向的 AAV 基因治疗载体 XMVA09，其通过单次玻璃体内注射即可实现双抗蛋白的长效表达，有效抑制 CNV 进展，且安全性良好。与现有需频繁注射的抗 VEGF 疗法相比，XMVA09 有望将治疗间隔延长至数月甚至更久，显著改善患者的治疗体验和预后。此外，其独特的 RPE 靶向衣壳设计为其他涉及 RPE 细胞的眼部疾病（如视网膜色素变性、糖尿病视网膜病变）的基因治疗提供了通用平台。尽管仍需更大样本量和更长随访时间的验证，但 XMVA09 的问世标志着 nAMD 治疗正式迈入 “一次注射、长效控制” 的基因治疗新时代，为全球数千万患者带来了重见清晰世界的希望。
