SR-BI缺失揭示γ疱疹病毒感染中生发中心反应的异常增强及其免疫调控机制

本研究通过SR-BI-/-小鼠模型，首次揭示高密度脂蛋白受体（SR-BI）缺失导致γ疱疹病毒（MHV68）急性期裂解基因表达增强，而慢性感染阶段则异常放大生发中心（GC）反应，并促进自身反应性B细胞分化。该发现阐明了SR-BI通过调控脂代谢通路（HDL-C/apoA-I）负向调节生理性和病毒驱动的GC反应，为理解慢性病毒感染与自身免疫疾病的关联提供了新视角。

　　

SR-BI缺失揭示γ疱疹病毒感染中生发中心反应的异常增强

全球SR-BI缺失导致急性感染期MHV68裂解基因表达升高

在C57BL/6（BL6）与SR-BI^-/-小鼠的对比实验中，SR-BI缺失显著增加了肺部MHV68裂解基因orf50和orf6的mRNA水平，但病毒滴度仅轻微上升。有趣的是，I型干扰素（IFN）信号通路关键基因Mx1、Ifih及II型IFN诱导的Cxcl9表达未受影响，提示SR-BI对急性期病毒控制的调控独立于经典IFN通路。

慢性感染阶段：GC反应异常与潜伏感染效率的悖论

尽管SR-BI^-/-小鼠脾脏中潜伏病毒DNA载量与BL6相当，其生发中心B细胞（GC B）数量却显著增加，且T滤泡辅助细胞（T_FH）比例同步升高。然而，通过MHV68.ORF73βLa报告病毒检测发现，SR-BI^-/-的GC B细胞感染效率反而降低，表明SR-BI缺失虽扩增GC反应，却削弱了病毒对GC B的潜伏感染能力。

免疫调控的广泛性：SRBC免疫同样诱发GC过度反应

羊红细胞（SRBC）免疫实验证实，SR-BI^-/-小鼠的GC B细胞扩增并非病毒特异性现象，提示SR-BI对生理性GC反应的普遍负调控作用。apoA-I^-/-小鼠（HDL-C水平极低）的GC反应减弱则进一步表明，SR-BI的功能可能不依赖于HDL配体结合。

自身免疫与长期感染表型的持续

感染后16天，SR-BI^-/-小鼠血清中抗双链DNA（dsDNA）IgG水平显著升高，而病毒特异性IgG未增加；至35天时，抗MHV68 IgG才显著上升。这种自身反应性B细胞的持续活化与长期感染中GC反应的持续增强相关，但脾脏和腹腔的潜伏病毒库保持稳定，提示病毒已适应宿主免疫环境。

机制探讨：SR-BI如何塑造免疫微环境？

SR-BI缺失未改变调节性T细胞（T_reg）数量，但增加了MHV68特异性CD8⁺ T细胞（尤其是orf6表位特异性群体）。结合SR-BI在巨噬细胞和树突状细胞的高表达，其可能通过抗原呈递或细胞间通讯间接调控GC反应。此外，SR-BI^-/-小鼠中HDL-C水平升高可能通过非SR-BI受体（如LDL-R）激活促炎信号，加速自身免疫进程。

临床意义：从病毒模型到人类疾病

人类SR-BI功能缺失突变同样导致HDL-C升高和动脉粥样硬化风险。本研究首次将SR-BI与γ疱疹病毒驱动的GC反应及自身免疫关联，为解释此类患者中潜在的感染-自身免疫共病机制提供了实验基础。未来研究需明确SR-BI在特定免疫细胞亚群（如B细胞内在性信号）中的作用，以及其与EBV/KSHV感染的临床相关性。