改良姜烯酮A的衰老细胞清除效应：抗炎与代谢改善的双重机制探索

针对衰老细胞积累引发的慢性炎症和代谢功能障碍，美国国立衰老研究所团队通过修饰姜烯酮A(GinA)的EPA/DHA酯化衍生物(modGinA)，在老年小鼠模型中证实其兼具衰老细胞清除(senolytic)和表型调节(senomorphic)功能。研究通过多组学分析发现modGinA显著降低IL-6等SASP因子，提升线粒体磷脂代谢，为年龄相关疾病治疗提供新策略。

　　

随着全球人口老龄化加剧，衰老细胞(senescent cells)积累引发的慢性炎症和器官功能障碍成为重大健康挑战。这些细胞虽能抑制肿瘤，却通过分泌衰老相关分泌表型(SASP)蛋白如IL-6、CCL2等加速组织退化。尽管已有达沙替尼+槲皮素(D+Q)等senolytic(衰老细胞清除)药物，但高效低毒的新型疗法仍亟待开发。

美国国立卫生研究院衰老研究所的Ruin Moaddel团队在《npj Aging》发表研究，揭示天然化合物姜烯酮A(Gingerenone A, GinA)及其EPA/DHA酯化修饰物(modGinA)的双重抗衰机制。研究团队通过合成化学修饰将ω-3脂肪酸与GinA结合，在80周龄老年小鼠和p16^TdTom衰老模型中，结合代谢组学、细胞因子分析和行为学测试，系统评估了其抗炎与代谢调节效应。

关键技术包括：1) 化学合成GinA-EPA/DHA酯化衍生物；2) 老年C57BL/6JN小鼠10周给药实验；3) 基于Biocrates MxP Quant 500 XL的靶向代谢组学；4) 多器官p16^INK4a免疫荧光定量；5) Mesoscale V-Plex炎症因子检测。

结果
循环GinA水平：口服27 mg/kg modGinA与10 mg/kg GinA生物利用度相当，但前者血清EPA/DHA磷脂显著增加，如PE P-16:0/20:5提升3倍。

炎症标志物：治疗9周后，modGinA组IL-5、IL-6分别降低35%和67%，而GinA组抗炎因子IL-10升高73%。

代谢重编程：modGinA特异性提升肌肉citrulline(50%)和肝脏NADP⁺水平，激活AMPK/mTOR通路；PA(磷脂酸)和choline升高提示磷脂酶D活化。

衰老细胞清除：在阿霉素诱导的p16^TdTom小鼠肺组织中，modGinA使衰老细胞减少89%(p=0.0022)，优于GinA的85%(p=0.014)。

行为学改善：虽然旋转棒测试未达显著性，modGinA组在悬吊试验中表现出运动耐力提升趋势(p=0.0467)。

讨论
该研究首次揭示ω-3脂肪酸修饰可增强GinA的senolytic效能。modGinA通过三重机制发挥作用：1) 激活caspase-3清除p16^high衰老细胞；2) 通过PE/PA代谢重塑改善线粒体功能；3) 抑制NF-κB通路降低IL-6等促炎因子。特别值得注意的是，modGinA提升的α-ketoglutarate(α-KG)本身具有senomorphic活性，可能通过表观遗传调控延缓衰老。

局限性在于样本量较小且使用高油酸葵花籽油作为溶剂可能干扰代谢数据。但这项研究为开发兼具抗炎和代谢调节功能的抗衰药物提供了新思路，尤其对哮喘、动脉粥样硬化等SASP相关疾病具有转化价值。专利布局显示该团队已着手推动临床转化。