CheckMate-8HW 研究更新：纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（Ipilimumab）为 MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌带来持续无进展生存获益

为探索 MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌（mCRC）治疗方案，来自南加州大学凯克医学院的研究人员开展 CheckMate-8HWⅢ 期试验。结果显示，一线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗较化疗、单药显著改善 PFS 及 PFS2，支持其作为标准治疗，具重要临床意义。

　　

CheckMate-8HW 试验的最新分析进一步支持纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（Ipilimumab）作为微卫星不稳定高 / 错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）患者的标准治疗。一线免疫联合治疗与化疗相比，经过更长时间随访显示无进展生存期（PFS）和 PFS2 改善，新数据显示在所有治疗线中与纳武利尤单抗单药相比亦有改善。对于 MSI-H/dMMR mCRC 患者，与化疗或纳武利尤单抗单药相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的免疫联合治疗具有持续临床获益，即使使用后续系统治疗也是如此。最新分析结果在 2025 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示。CheckMate-8HW 试验先前显示，对于选定的 MSI-H/dMMR mCRC 患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双重免疫治疗在一线治疗中与化疗相比，以及在所有治疗线中与纳武利尤单抗单药相比，均显著延长 PFS，这些结果促使该联合疗法在欧盟、美国和其他国家获得近期批准。2024 年 ASCO 年会上公布的数据显示，即使化疗组的许多患者转而接受免疫治疗后，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗的 PFS 获益仍然保持，这通过 PFS2 结果体现，PFS2 考虑从随机化到后续系统治疗后进展、开始第二种后续系统治疗或死亡的时间。在今年的会议上，Lenz 博士展示了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗的更长随访结果，显示在中位 47 个月期间，PFS 和 PFS2 均持续获益。联合免疫治疗组（171 例患者）的中位 PFS2 未达到，而化疗组（84 例患者）为 30.3 个月，首次后续治疗后死亡或进展风险降低 72%（HR 0.28，95% CI [0.18, 0.44]）。Lenz 博士表示：“无论先给予纳武利尤单抗联合伊匹木单抗再给予化疗，还是相反，都会对结果产生显著影响。” 他还报告了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比纳武利尤单抗单药的首个 PFS2 结果，双重免疫治疗同样显示持续获益。在 286 例中心确认的 MSI-H/dMMR mCRC 患者中，随机分配接受纳武利尤单抗单药治疗，29% 接受后续系统治疗（包括免疫治疗、靶向治疗和铂类化合物），而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组 296 例患者中有 18% 接受后续系统治疗。总体而言，分析发现 PFS2 倾向于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，首次后续治疗后死亡或疾病进展风险降低 43%（HR 0.57，95% CI [0.42, 0.78]），两组中位 PFS2 均未达到。毒性方面，未出现新的安全信号。由于更多皮肤和内分泌毒性，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的 3/4 级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率（22%）高于单药治疗（14%）。Lenz 博士表示，越来越清楚的是时机问题，因为大多数可能具有免疫病因的 TRAEs 发生在治疗的前 6 个月。来自意大利米兰大学的讨论者 Andrea Sartore-Bianchi 博士指出，更新数据为 CheckMate-8HW 先前报告的结果增加了分量。他说：“纳武利尤单抗联合伊匹木单抗为 MSI-H/dMMR mCRC 患者提供了深刻且持久的疾病控制，此次最新更新中特别有意义的是包括 PFS2 在内的终点的长期一致性，PFS2 是一种捕捉初始进展后获益的指标。” 他表示，PFS2 数据表明，开始使用纳武利尤单抗单药治疗的患者无法 “赶上” upfront 接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗患者的结果。尽管数据强烈支持纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为 MSI-H/dMMR mCRC 患者的首选方案，但 Lenz 博士和 Sartore-Bianchi 博士均表示，一个重要的未解决问题是是否每个患者都需要双重免疫治疗，或者是否有些患者使用单药治疗也能取得同样效果。Lenz 博士指出，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗单药治疗的完全缓解率相似，但尚未确定可预测哪些患者可能仅使用纳武利尤单抗即可实现完全缓解的生物标志物。展望未来，可能需要考虑 MSI-H/dMMR 以外的生物标志物。Sartore-Bianchi 博士说：“我们可能需要研究肿瘤突变负荷、免疫微环境特征或治疗早期动态，如循环肿瘤 DNA 清除，以指导单药治疗和联合治疗之间的选择。” 他指出，生活质量和患者偏好始终是治疗决策的重要组成部分。