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为解决 HRD 分子检测成本高、周转时间长的问题，研究人员开展基于 H&E 染色病理图像的 HRD 预测研究，提出 SuRe-Transformer 模型，其预测 tHRD 的 AUROC 达 0.887±0.034，为 HRD 预测提供新途径。
乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其治疗效果与精准的生物标志物检测密切相关。同源重组修复（HRR）是细胞修复 DNA 双链断裂的重要通路，同源重组缺陷（HRD）已成为乳腺癌中多聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂（PARPi）和铂类化疗的关键生物标志物。然而，目前 HRD 检测主要依赖分子生物学检测，存在成本高、周转时间长等问题，尤其在资源有限的地区难以普及。因此，开发一种经济、便捷且有效的 HRD 预测方法具有重要的临床意义。
为解决上述问题，中国科学院计算机网络信息中心、中国科学院大学等机构的研究人员开展了基于苏木精 - 伊红（H&E）染色全玻片图像（WSIs）的 HRD 预测研究。他们提出了一种名为充分且具代表性 Transformer（SuRe-Transformer）的新型模型，并在《npj Precision Oncology》上发表了相关研究成果。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，利用自监督学习方法 DINO 在大规模乳腺癌 WSI 数据集上预训练，提取图像块特征嵌入；其次，通过 K-means 聚类和簇大小加权采样方法，从 WSI 中选取具有代表性的图像块，确保输入模型的特征能够充分反映 WSI 的全局信息；最后，引入径向衰减自注意力（RDSA）机制，扩展 Transformer 的输入序列长度，有效捕捉图像块之间的长程依赖关系。研究使用的数据集包括来自癌症基因组图谱（TCGA）的乳腺癌 WSIs，并在多个外部队列（如北京谱尼医学临床检验所的乳腺癌队列、TCGA 的卵巢癌和胰腺癌队列）中进行了验证。
研究结果
1. SuRe-Transformer 与现有方法的性能比较
在 TCGA 乳腺癌数据集上，通过 5 折交叉验证，SuRe-Transformer 在二元分类（mHRD）和三元分类（tHRD）中均表现出优于现有方法的性能。对于 tHRD 预测，SuRe-Transformer 的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）达到 0.887±0.034，F1 分数为 0.820±0.034，显著高于 DeepSMILE、DMIL 等基于注意力的多实例学习方法。
2. 外部验证与跨癌种泛化能力
将在 TCGA 乳腺癌数据集上训练的 SuRe-Transformer 模型应用于外部乳腺癌队列（北京谱尼医学）和其他癌种（TCGA 卵巢癌、胰腺癌），结果表明模型具有良好的泛化能力。例如，在预测北京谱尼医学乳腺癌队列的 tHRD 时，AUROC 为 0.750，F1 分数为 0.692；在预测 TCGA 卵巢癌的 mHRD 时，AUROC 为 0.713，F1 分数为 0.664，提示 HRD 相关的形态学特征可能在不同癌种间具有共性。
3. 基因突变生物标志物预测
SuRe-Transformer 不仅能预测 HRD 状态，还能从乳腺癌 WSIs 中预测多种基因突变生物标志物，包括 TP53、GATA3、MAP3K1、ERBB2、BRCA1 和 PIK3CA。其中，预测 TP53、MAP3K1、ERBB2、BRCA1 的 AUROC 均超过 0.84，显示出该模型在基因水平预测上的有效性。然而，PIK3CA 基因突变的预测性能相对较低，可能与该基因突变频率高且错义突变比例大导致模型过拟合有关。
4. 关键组件的消融研究
通过消融研究评估了 SuRe-Transformer 各组件的重要性。结果表明，簇大小加权采样显著提高了模型性能，与随机采样相比，tHRD 的 AUROC 提高了 0.014；RDSA 机制有效缓解了输入序列过长导致的过拟合问题，当输入序列长度为 1200 时模型性能最佳；基于聚类的位置嵌入模块比传统的 1D 和 2D 位置嵌入更能捕捉图像块之间的相对关系，使 tHRD 的 AUROC 提高了 0.010。
研究结论与讨论
本研究提出的 SuRe-Transformer 模型通过簇大小加权采样和 RDSA 机制，有效解决了传统 Transformer 在处理 WSI 时面临的计算复杂度高和过拟合问题，能够从 H&E 染色病理图像中准确预测 HRD 状态及多种基因突变生物标志物。该模型在多个内部和外部队列中表现出优异的性能和泛化能力，为乳腺癌的精准诊疗提供了一种经济、便捷的新工具，尤其在资源有限的地区具有重要的应用价值。
然而，研究也存在一定局限性。例如，模型在外部测试数据集上的性能较内部测试数据集有所下降，未来可通过域适应技术进一步优化；此外，模型在处理罕见基因突变和低质量图像时的性能仍需提升。尽管如此，SuRe-Transformer 的提出为基于病理图像的生物标志物预测开辟了新方向，有望推动深度学习在临床病理中的广泛应用，为实现乳腺癌的个性化治疗提供有力支持。
