PRMT5 K240乳酸化修饰通过ALKBH5/SLC7A11轴调控结直肠癌铁死亡抵抗的作用机制

为解决结直肠癌中铁死亡抵抗的调控机制问题，研究人员揭示了PRMT5通过组蛋白修饰（H4R3me2s和H3R8me2s）抑制m6A去甲基化酶ALKBH5的转录，增强SLC7A11 mRNA稳定性，从而促进肿瘤进展的关键作用。特别发现PRMT5 K240乳酸化修饰（PRMT5 K240lac）是维持该通路的必要条件，为结直肠癌治疗提供了新靶点。

　　

铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖性脂质活性氧积累引发的程序性细胞死亡形式，与多种人类疾病相关。在结直肠癌（CRC）中，PRMT5通过组蛋白修饰（H4R3me2s和H3R8me2s）直接抑制m⁶A去甲基化酶ALKBH5的转录，从而增强胱氨酸转运体SLC7A11的mRNA稳定性和表达水平，最终削弱铁死亡并加速肿瘤进展。研究首次发现PRMT5第240位赖氨酸的乳酸化修饰（PRMT5 K240lac）是该调控轴的核心开关——该位点突变会完全破坏其抗铁死亡功能。这项研究不仅揭示了表观遗传修饰与代谢重编程协同调控CRC的新机制，更为靶向PRMT5 K240lac/ALKBH5/SLC7A11轴的治疗策略提供了理论依据。