Galectin-9在妊娠糖尿病中的作用机制：从胎盘免疫调控到胎儿发育异常的关键发现

本研究首次揭示Galectin-9(Gal-9)在妊娠糖尿病(GDM)中的双重作用：临床观察显示孕妇血浆Gal-9水平与胎儿巨大儿呈正相关，而动物实验证实Gal-9缺失通过Tim-3+trNK细胞凋亡减少导致胎盘异常增殖和自噬障碍。该发现为GDM的早期预测和干预提供了新靶点，发表于《Scientific Reports》。

　　

妊娠糖尿病(GDM)作为影响5-10%孕妇的常见妊娠并发症，不仅增加巨大儿等围产期风险，更与母婴远期代谢性疾病密切相关。尽管已知胎盘源性激素如hPL(人胎盘催乳素)参与胰岛素抵抗，但免疫调控机制尤其是Galectin-9(Gal-9)这一β-半乳糖苷结合凝集素家族成员的作用仍属空白。既往研究多聚焦Gal-9/Tim-3通路在子痫前期中的促炎作用，却忽视了其在糖代谢异常中的独特价值。

日本冈山大学的研究团队通过创新性的"临床观察+基因敲除动物模型"双轨策略，首次系统阐释了Gal-9在GDM发生发展中的分子机制。研究发现GDM孕妇妊娠晚期血浆Gal-9水平显著升高且与胎盘重量、新生儿体重正相关，而Lgals9基因敲除小鼠在高脂饮食(HFD)喂养下出现母体糖耐量异常和胎儿巨大儿。该成果发表于《Scientific Reports》，为GDM的早期预警和靶向干预提供了全新视角。

研究采用以下关键技术：1) 临床队列分析(14例NGT和19例GDM孕妇的多时点血浆检测)；2) B6-Lgals9tm1glp敲除鼠构建的高脂饮食妊娠模型；3) 流式细胞术检测胎盘CD49a+CD49b- trNK细胞亚群；4) 透射电镜观察胎盘连接区自噬体形成；5) Western blot分析mTOR/p62/LC3-II自噬通路蛋白。

研究结果部分显示：

1. Expression of Gal-9 in the pregnant women with NGT and GDM
   临床数据显示GDM组3rd trimester血浆Gal-9水平(2.01±0.92 ng/mL)显著高于NGT组(1.28±0.51 ng/mL)，且与HbA1c(r=0.333)、胎盘重量(r=0.53)和新生儿体重(r=0.50)呈正相关。值得注意的是，胎盘绒毛膜层LGALS9 mRNA表达量显著高于蜕膜层，但两组间无差异。

2. Phenotypes and glucose metabolism in HFD KO pregnant mice
   HFD KO孕鼠在GD14呈现显著糖耐量受损(血糖257.7±40.1 vs WT 154.6±42.7 mg/dL)，GD19胎儿体重增加40%(1.34±0.12 vs 0.96±0.17 g)。尽管卵巢脂肪重量降低，但胰岛素水平和HOMA-IR指数未达统计学差异，提示存在β细胞代偿性分泌。

3. Cell proliferation, apoptosis and autophagy in placenta of HFD KO pregnant mice
   免疫组化显示Gal-9主要表达于滋养层巨细胞(TGC)和海绵滋养层细胞(SP)。KO胎盘PCNA阳性细胞增加而TUNEL阳性细胞减少，电镜观察到连接区自噬溶酶体形成障碍，伴随p62和LC3-II积累，提示mTOR过度活化抑制自噬流。

4. Increased tissue-resident decidual natural killer(trNK) cells in HFD KO placenta
   流式分析揭示KO胎盘CD49a+ trNK细胞比例增加，其中Tim-3+亚群早期凋亡率下降。qPCR显示促炎因子Tnfa和转录因子Eomes表达上调，而免疫调节因子Il10无显著变化，表明Gal-9缺失导致trNK细胞毒性功能增强。

讨论部分强调，该研究首次建立Gal-9-Tim-3-trNK轴在GDM发病中的核心地位：生理状态下胎盘Gal-9通过诱导Tim-3+trNK细胞凋亡维持免疫稳态，而GDM时Gal-9代偿性升高可能通过抑制过度增殖的trNK细胞发挥保护作用。这一发现不仅解释了临床观察中Gal-9水平与胎儿体重正相关的现象，更为重要的是，为开发基于Gal-9/Tim-3通路调节的GDM干预策略提供了理论依据。研究同时揭示胎盘连接区自噬障碍可能是导致滋养细胞异常增殖的关键环节，补充了现有GDM"代谢-免疫"交叉调控理论的空白。