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为探究膀胱癌（BLCA）与糖尿病（DM）关联机制，研究人员通过生物信息学整合多数据库，筛选共同基因及潜在标志物。发现 CXCL12 可影响肿瘤微环境（TME）及免疫细胞功能，为两病共同机制研究及靶向治疗奠定基础。
在现代社会，膀胱癌与糖尿病如同两颗 “健康炸弹”，威胁着人类的生命健康。膀胱癌作为全球第十大常见癌症，2020 年新发病例近 57.3 万，死亡 21.3 万，其高发病率和复发率成为严重的公共卫生问题。糖尿病的形势同样严峻，2021 年全球患病人数达 5.29 亿，预计到 2030 年经济负担将升至 2.2 万亿美元。更令人担忧的是，流行病学研究表明两者存在关联，糖尿病患者患膀胱癌的风险比达 1.37，但背后的分子机制却迷雾重重，尤其是缺乏系统整合多通路的生物标志物研究。
为了揭开这层神秘面纱，青岛大学、山东第一医科大学等机构的研究人员开展了一项具有开创性的研究。他们以 “CXCL12 links bladder cancer and diabetes as a potential biomarker” 为题，在《Scientific Reports》上发表了相关成果，试图通过生物信息学方法找到连接这两种疾病的关键分子，为精准防治提供新方向。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：从 DisGeNET、CTD、GeneCards 等数据库获取膀胱癌和糖尿病相关基因，从 TCGA、GEO 等数据库获取 RNA 测序数据；利用 “limma”“WGCNA” 等 R 包进行数据预处理、差异表达基因（DEGs）分析和模块基因识别；通过 ROC 曲线、单因素 Cox 回归分析筛选潜在生物标志物；借助 GO、KEGG 数据库进行功能富集分析；运用 STRING、Cytoscape 构建蛋白 - 蛋白相互作用（PPI）网络并识别枢纽基因；利用 CIBERSORT、GSVA 等工具进行免疫浸润分析；开展泛癌分析等。样本队列来源包括多个公开数据库中的膀胱癌和糖尿病相关数据集。
共同基因筛选与潜在生物标志物鉴定
通过整合三个数据库的基因数据，筛选出膀胱癌相关基因 1409 个、糖尿病相关基因 2744 个，两者交集得到 494 个共同基因。对 GSE13507（膀胱癌）和 GSE15932（糖尿病）数据集进行差异表达分析，结合 WGCNA 分析，进一步锁定关键基因。通过 ROC 曲线和单因素 Cox 回归分析，从 494 个共同基因中筛选出 64 个潜在生物标志物，其中 CXCL12 在多个分析中表现突出。
功能富集与 PPI 网络分析
对共同基因和潜在生物标志物进行功能富集分析，发现共同基因主要富集于细胞对氧化应激、缺氧等环境刺激的反应，涉及胶原基质、粘着斑等细胞成分，以及信号转导、泛素化等分子功能，KEGG 通路与肿瘤和代谢疾病密切相关。潜在生物标志物则与细胞应激反应、miRNA 调控、细胞粘附和迁移等过程相关，PI3K-Akt 信号通路在两者中均高度富集。构建的 PPI 网络显示，CXCL12 与其他枢纽基因如 IGF1、CCN2 等存在紧密相互作用。
枢纽基因分析与验证
通过七种算法从 64 个潜在生物标志物中识别出 8 个枢纽基因（IGF1、CCN2、MYC、CXCL12 等）。差异表达分析显示，除 IGF1 外，多数枢纽基因在膀胱癌组织中显著下调。ROC 分析表明，CXCL12 在膀胱癌和糖尿病的多个数据集诊断中表现最佳，AUC 值均超过 0.7，显示出良好的诊断效能。生存分析显示，CXCL12 表达与膀胱癌患者预后相关，高表达患者总生存期较短。
免疫浸润与交互网络分析
免疫浸润分析发现，膀胱癌组织中 naive CD4 T 细胞、Tregs 等免疫细胞比例与正常组织存在显著差异，糖尿病患者的静息单核细胞和肥大细胞计数升高，活化树突状细胞减少。CXCL12 表达与多种免疫细胞浸润水平相关，如与巨噬细胞、肥大细胞等呈正相关，与 Th17 细胞等呈负相关。构建的 TF - 基因、基因 - miRNA 等交互网络揭示了 CXCL12 的多层调控机制，涉及 MLLT1、hsa-mir-26b-5p 等转录因子和 miRNAs，以及多种化学物质和药物。
泛癌分析与 CXCL12 在膀胱癌中的作用
泛癌分析显示，CXCL12 在 14 种癌症中显著下调，其表达与部分癌症的预后相关。在膀胱癌中，CXCL12 差异表达基因富集于免疫调节、细胞粘附和 EMT 通路，与间充质标志物呈正相关，与上皮标志物呈负相关，提示其通过促进 EMT 推动肿瘤进展。临床病理分析表明，CXCL12 表达与膀胱癌的 TNM 分期、组织学分级、放疗状态等相关，高表达患者免疫治疗反应较差，但免疫表型评分较高。
研究结论表明，CXCL12 作为关键枢纽基因，通过调控肿瘤微环境、免疫细胞功能及 EMT 过程，成为连接膀胱癌和糖尿病的潜在生物标志物。其在两病中的表达与临床病理特征、预后及免疫治疗反应密切相关，为揭示两病的共同分子机制、开发靶向治疗策略提供了新靶点。然而，研究也存在一定局限性，如缺乏实验验证、部分亚组样本量较小等。未来需进一步结合多组学技术和实验研究，深入探索 CXCL12 的作用机制，为膀胱癌和糖尿病的精准医疗开辟新路径。
