循环肿瘤DNA动态变化预测KRASp.G12C突变晚期非小细胞肺癌患者对sotorasib的疗效

本研究通过前瞻性监测32例KRASp.G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受sotorasib治疗期间的循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化，首次在真实世界临床中证实：ctDNA清除患者客观缓解率（ORR）达80%（vs未清除组8%），中位无进展生存期（PFS）延长至7.9个月（vs 2.8个月），且ctDNA清除是唯一独立预后因素（HR=0.15）。研究为KRAS靶向治疗的疗效预测和耐药监测提供了重要液体活检标志物。

　　

背景
KRAS^p.G12C突变作为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗靶点，其抑制剂sotorasib的临床响应存在显著异质性。研究团队提出假说：循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测可能成为预测疗效和耐药的新型生物标志物。

方法
研究纳入32例接受sotorasib治疗的晚期NSCLC患者，采用双盲法设计：前瞻性采集基线、第3周期及每次影像评估时的血浆样本，通过超深度定制化下一代测序（NGS）和数字PCR（dPCR）双平台检测KRAS^G12C变异等位基因分数（VAF）。技术验证显示NGS与dPCR检测结果高度一致（r=0.99, p<0.001）。

核心发现

1. 疗效预测：
   ctDNA清除组（10/22例）展现出惊人的临床获益：

• 客观缓解率（ORR）达80% vs 非清除组8%（p<0.001）
• 中位无进展生存期（PFS）7.9个月 vs 2.8个月（HR=0.15）
• 中位总生存期（OS）16.8个月 vs 6.4个月（HR=0.09）
  多变量分析证实ctDNA清除是唯一独立预后因素。

1. 耐药预警：
   在70%的疾病进展患者中，KRAS^G12C VAF中位值升高平均早于影像学进展32天。典型案例显示，某患者ctDNA水平从基线51%骤降至1%时对应部分缓解，而VAF反弹至71%时预示即将发生影像学进展。

2. 分子机制：
   耐药样本中发现87.5%为错义突变，涉及PIK3CA（53.9%）、NRAS（33.3%）等基因。更引人注目的是，一例患者出现组织学转化——从腺癌转变为未分化肉瘤样癌，提示上皮-间质转化（EMT）可能是耐药新机制。

技术突破
研究团队开发的SiRe NGS panel覆盖7个关键驱动基因（EGFR/KRAS/NRAS等）568个热点突变，与金标准dPCR相比：

• 检测灵敏度达0.2% VAF
• 批次间一致性ΔVAF仅2.2%
• 平均每个样本产生742,969条测序 reads

临床启示
该研究首次在真实世界证实：

1. 第3周期ctDNA清除可作为sotorasib疗效的早期预测指标
2. KRAS^G12C VAF动态监测能较影像学提前预警耐药
3. 液体活检指导的"分子RECIST"标准或将成为临床实践新范式

局限性
样本量较小（n=32）可能影响统计效能，且SiRe panel未涵盖STK11/KEAP1等已知共突变基因。但研究者强调，在资源有限的真实临床中，这种高效低成本的靶向测序方案更具推广价值。