4-辛基衣康酸通过代谢重编程调控M1巨噬细胞极化改善免疫性血小板减少症的功能障碍

这篇研究揭示了免疫代谢物衣康酸衍生物4-辛基衣康酸（4-OI）在免疫性血小板减少症（ITP）中的治疗机制。通过抑制M1型巨噬细胞极化（CD80/CD86表达降低）和促炎因子（TNF-α/IL-6）分泌，同时促进调节性T细胞（Treg）扩增，4-OI通过靶向糖酵解途径（降低ECAR和质子外排率）实现代谢重编程。动物实验证实其可提升血小板计数，为ITP治疗提供新策略。

　　

Introduction
免疫性血小板减少症（ITP）是一种以血小板破坏增加和生成不足为特征的出血性疾病，其发病机制涉及Th1/Th2细胞失衡、调节性T细胞（Treg）减少以及巨噬细胞异常活化。巨噬细胞作为先天免疫核心组分，通过M1（促炎）和M2（抗炎）极化状态参与ITP病理过程。既往研究表明，M1型巨噬细胞依赖糖酵解代谢，而M2型则与氧化磷酸化（OXPHOS）相关。衣康酸作为M1活化时显著上调的免疫代谢物，因其细胞穿透性差，其衍生物4-辛基衣康酸（4-OI）成为研究替代物。

Methods
研究纳入31例ITP患者和26例健康对照，分离CD14⁺单核细胞诱导为巨噬细胞，用LPS（100 ng/mL）或IL-4（20 ng/mL）分别极化M1/M2表型。4-OI（100 μmol/L）预处理后，通过流式检测表面标志物（CD80/CD86/CD163/CD206）、ELISA分析细胞因子（TNF-α/IL-6/IL-10），并利用Seahorse能量代谢分析仪检测糖酵解速率。建立主动型ITP小鼠模型，腹腔注射4-OI（50 mg/kg）评估血小板计数和脾脏巨噬细胞表型。

Results
4-OI显著抑制ITP患者M1巨噬细胞的CD80/CD86表达（P<0.05），降低TNF-α和IL-6分泌，但对M2标志物CD206/CD163无影响。代谢分析显示ITP患者M1细胞糖酵解活性（基础糖酵解和补偿性糖酵解）高于健康对照，而4-OI处理组糖酵解质子外排率（PER）降低42%。共培养实验表明，4-OI调控的M1细胞可抑制CD4⁺T细胞增殖（CFSE染色减少1.8倍），同时促进CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ Treg扩增（P<0.05）。糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）重现了4-OI的表型调控作用。动物实验中，4-OI治疗组小鼠血小板计数在第4周升高2.3倍（P<0.05），血清TNF-α水平下降58%。

Discussion
该研究首次阐明4-OI通过代谢重编程纠正ITP中巨噬细胞极化失衡的机制。其作用靶点包括：①抑制糖酵解关键酶甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）；②下调琥珀酸脱氢酶（SDH）活性；③通过KEAP1/Nrf2通路减轻氧化应激。与地塞米松（HD-DXM）和全反式维甲酸（ATRA）相比，4-OI具有更特异的M1调控选择性。未来研究需进一步明确4-OI在自身免疫疾病中的跨物种保护效应及其与现有疗法的协同作用。