大蒜素通过激活AMPK信号通路抑制Smad3介导的肺纤维化的机制研究

本研究针对肺纤维化缺乏有效治疗手段的难题，聚焦大蒜素（allicin）对肺成纤维细胞活化的调控作用。团队通过体外胶原凝胶收缩、细胞迁移实验及小鼠模型，发现allicin通过上调AMPK磷酸化（p-AMPK）抑制TGFβ1/Smad3通路，显著减轻博来霉素（BLM）诱导的肺纤维化和炎症反应，为天然化合物靶向能量代谢-纤维化交叉通路提供新策略。

　　

肺纤维化是一种以肺部瘢痕组织不可逆沉积为特征的致命性疾病，全球每年新增患者超500万。当前临床治疗手段有限，患者五年生存率不足50%。这种疾病的进展涉及两个关键阶段：急性炎症期由免疫细胞浸润驱动，后续纤维化期则依赖成纤维细胞活化转化为肌成纤维细胞（α-SMA⁺），后者通过过度分泌细胞外基质（如纤维连接蛋白fibronectin）导致肺功能丧失。转化生长因子β1（TGFβ1）及其下游Smad3信号通路被公认为纤维化核心驱动因素，但直接靶向该通路易引发严重副作用。因此，寻找能同时调控炎症和纤维化的天然化合物成为研究热点。

日本东京顺天堂大学联合宁夏医科大学总医院的研究团队将目光投向大蒜中的活性成分——大蒜素（allicin）。这种含硫化合物已知具有抗氧化和抗炎特性，但其对肺纤维化的作用机制尚未阐明。研究人员通过系列实验首次揭示：allicin能通过激活细胞能量传感器AMP活化蛋白激酶（AMPK），间接抑制TGFβ1/Smad3通路，从而阻断肺纤维化进程。该成果发表于《Scientific Reports》。

研究采用三类关键技术：① 三维胶原凝胶收缩实验模拟成纤维细胞活化；② 博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型（分急性炎症期和慢性纤维化期）；③ 蛋白质免疫印迹（Western blot）分析AMPK（Thr¹⁷²磷酸化）和Smad3（Ser⁴²⁵磷酸化）等关键蛋白表达。

Effects of allicin on TGFβ1-stimulated lung fibroblast activity
实验显示10^-5 M allicin可抑制TGFβ1刺激的人胚肺成纤维细胞（HFL-1）迁移（降低40%）和胶原收缩（减少35%），且呈剂量依赖性。这表明allicin能直接干预成纤维细胞功能。

Effects of allicin on TGFβ1-mediated fibrotic regulators
Western blot发现allicin处理使α-SMA和fibronectin表达降低50%以上，同时p-Smad3水平下降而p-AMPK水平升高2.3倍。特别值得注意的是，AMPK抑制剂可逆转allicin的抗纤维化效果，证实AMPK是调控Smad3的上游开关。

Allicin attenuated BLM-induced lung fibrosis in mice
动物实验显示，口服50 mg/kg allicin使博来霉素模型小鼠肺纤维化评分（Ashcroft score）降低62%，BAL液中巨噬细胞减少68%。免疫组化证实肺组织p-Smad3⁺细胞数下降55%，且体重恢复更快。

Allicin eliminated BLM-induced lung injury in mice
在急性期模型中，allicin治疗使中性粒细胞浸润减少74%，提示其具有双重调控炎症-纤维化级联反应的独特优势。

讨论部分指出，该研究首次阐明allicin通过"AMPK上调→Smad3抑制"轴发挥抗纤维化作用，突破传统直接靶向TGFβ通路的局限。这种能量代谢重编程策略为开发低毒性抗纤维化药物提供新思路。局限性在于未能在体内直接检测p-AMPK动态变化，未来需构建条件性AMPK敲除模型验证机制。

该研究的临床意义在于：① 揭示天然食物成分调控纤维化的精确分子机制；② 提出AMPK激动剂（如二甲双胍）与allicin联用的潜在协同治疗方案；③ 为开发兼具抗炎和抗纤维化功能的"多靶点"药物奠定理论基础。研究团队建议后续探索allicin衍生物的生物利用度优化策略，以推动其临床转化应用。