硫酸钡纳米颗粒增强低能量放射治疗在基底样乳腺癌小鼠模型中的抗肿瘤效应研究

本研究针对放射治疗(RT)中健康组织损伤与肿瘤特异性剂量不足的难题，德国哥廷根大学医学中心团队创新性地采用硫酸钡(BaSO4)纳米颗粒(BaNPs)作为新型放射增敏剂。通过基底样乳腺导管癌(BLBC)小鼠模型证实，90 keV光子能量下BaNPs可使肿瘤生长率降低38%，同时实现CT成像与治疗增强的双重功能。该研究为表面近端肿瘤的精准放疗提供了新策略，相关成果发表于《Scientific Reports》。

　　

放射治疗(RT)作为癌症治疗的主要手段之一，其非特异性损伤健康组织的问题长期困扰临床。尽管金、铪等重金属纳米颗粒已被探索作为放射增敏剂，但其高原子序数特性在超过100 keV的临床常用能量区间几乎透明。更棘手的是，基底样乳腺癌(BLBC)和三阴性乳腺癌(TNBC)等亚型因缺乏有效靶点，治疗选择极为有限。这些临床痛点催生了对新型放射增敏剂的迫切需求——理想制剂应兼具肿瘤显影增强和治疗增效功能，同时能在中等光子能量范围保持活性。

德国哥廷根大学医学中心联合马克斯·普朗克多学科科学研究所的研究团队，创新性地将医用硫酸钡开发为纳米级放射增敏剂。研究人员选择具有BLBC/TNBC特征的H8N8小鼠乳腺肿瘤模型，通过显微CT(μCT)和RS225辐照装置分别实施40 keV和90 keV能量照射，结合同步辐射相衬CT等前沿技术，证实BaSO₄纳米颗粒(BaNPs)在90 keV能量区间展现出独特优势。该研究发表于《Scientific Reports》，为表面肿瘤的精准放疗提供了新思路。

研究采用三大关键技术：1) 使用热释光剂量计(TLD)精确测量μCT(40 keV)和RS225(90 keV)设备的剂量分布；2) 通过菌落形成实验和MTT法分别评估BaNPs的放射增敏效应和细胞毒性；3) 结合常规H&E染色与同步辐射相衬μCT(分辨率2 μm)三维可视化纳米颗粒分布。所有实验均在WAP-T-NP8小鼠建立的同源移植瘤模型中进行，肿瘤体积标准化为314 mm³时启动治疗。

【剂量测量和照射设备特性】研究发现μCT和RS225的实际剂量率分别为0.65 Gy/min和0.55 Gy/min。定制化铅屏蔽小鼠固定器可将非靶区剂量降低90%以上，但技术故障导致RS225组总剂量仅达11 Gy（计划22 Gy）。这种"意外"的低剂量反而凸显了BaNPs的增效作用——在未达到常规治疗剂量时仍显现显著抑瘤效果。

【培养肿瘤细胞的辐照效应】菌落形成实验揭示关键机制：40 keV辐照本身即能显著抑制细胞增殖，但BaNPs未显示额外增益；而90 keV辐照时，BaNPs使细胞存活率降至与40 keV组相当水平。MTT实验证实40 mg/ml BaNPs处理48小时仍无细胞毒性，排除治疗增效源于颗粒毒性的可能。

【临床前CT系统的纳米颗粒增强放疗】体内实验显示，26 Gy的μCT照射使肿瘤相对体积增长降至对照组27%，但BaNPs未进一步增效；11 Gy的RS225照射时，BaNPs使抑瘤效果从17%提升至38%。体重监测发现所有治疗组最大减重仅5%，证实方案安全性。相衬μCT显示BaNPs主要滞留于肿瘤包膜区，肝脏仅有微量分布，这种特殊分布模式提示90 keV光子产生的高能光电子可穿透约9层细胞（按10 μm/细胞计），有效克服了颗粒分布不均的局限。

【肿瘤内颗粒分布的验证】同步辐射相衬CT与H&E染色的对比证实，BaNPs在常规病理切片中不可见，但可通过相位衬度成像三维可视化。组织学分析发现未治疗组存在大面积坏死，而治疗组呈现分散的小坏死灶，CD68染色显示巨噬细胞浸润模式改变，但Masson三色染色证实纤维化程度无差异。这些发现提示肿瘤形态变化主要源于生长速率差异而非直接辐射损伤。

讨论部分指出，BaNPs的独特价值在于其37.4 keV的K吸收边与CT成像能量匹配，既能增强显影又可提升治疗响应。虽然40 keV附近的光子吸收概率更高，但90 keV产生的光电子具有更长射程，能有效覆盖颗粒分布不均的区域。研究同时发现，与传统金、铪等增敏剂相比，钡元素K壳电子结合能更低，产生的光电子动能更大——这对临床转化至关重要，因为中等能量(90 keV)放疗既能保证足够组织穿透力，又可减少皮肤等浅表组织损伤。

该研究的局限在于BaNPs需瘤内注射，且分布不均影响μCT组的增效表现。未来需优化给药途径，并探索40-90 keV间的"最佳能量窗口"。研究者特别强调，BaNPs与免疫治疗/化疗的联用具有潜力——高能光电子可能触发药物释放或免疫原性细胞死亡，这为多功能纳米诊疗系统开发指明方向。

结论证实，BaSO₄纳米颗粒可将90 keV放疗的抑瘤效果提升2倍，且具备CT成像引导功能。这种"诊疗一体化"策略特别适用于乳腺等表浅肿瘤，其临床转化可能改变现有放疗范式——通过降低总剂量减少副作用，同时维持甚至增强治疗效果。研究为难以治疗的BLBC/TNBC提供了新的武器库，也为纳米放射增敏剂的开发树立了新标准。