重复蛔虫感染通过胃黏膜细胞重编程降低寄生虫负荷的机制研究

这篇研究揭示了重复蛔虫（Ascaris）感染通过诱导胃黏膜细胞重编程（如主细胞转分化为SPEM细胞和壁细胞凋亡），减少酸性哺乳动物几丁质酶（AMCase）和胃酸分泌，从而抑制虫卵孵化及幼虫迁移，最终降低肝脏寄生虫负荷。该机制独立于适应性免疫（CD4+ T细胞），为理解流行区儿童高感染强度的年龄差异提供了新视角，并为开发广谱抗线虫策略奠定基础。

　　

摘要

蛔虫病（Ascariasis）是全球最普遍的线虫感染，影响约5亿人口，尤其在低收入和中等收入国家（LMICs）。尽管各年龄段均可感染，但儿童寄生虫负荷（worm burden）显著高于成人，机制未明。本研究通过建立重复蛔虫（Ascaris suum）感染小鼠模型，发现反复感染通过胃黏膜细胞重编程降低肝脏幼虫强度，且该过程独立于适应性免疫。

引言

蛔虫通过口服虫卵感染宿主，幼虫在胃部依赖酸性哺乳动物几丁质酶（AMCase）和胃酸（由壁细胞Atp4a质子泵分泌）孵化，随后穿越胃黏膜迁移至肝脏和肺部。既往研究表明，胃黏膜损伤（如他莫昔芬诱导）可抑制AMCase和胃酸分泌，减少幼虫迁移。本研究聚焦重复感染如何通过胃黏膜适应性变化调控寄生虫负荷。

结果

重复感染降低肝脏幼虫强度
小鼠模型显示，4次重复感染（每周2次）后，肝脏幼虫数量较单次感染显著减少。qPCR和Western blot证实，重复感染组胃黏膜中AMCase（Chia1基因编码）和Atp4a表达下调，提示胃微环境功能受损。

适应性免疫非关键因素
RNA测序发现，重复感染组胃黏膜中T细胞趋化因子（如Cxcl13、Ccl5）表达降低，流式细胞术证实CD4⁺ T细胞减少。RAG2^-/-（缺乏T/B细胞）小鼠重复感染后仍显示幼虫负荷下降，证实该机制不依赖适应性免疫。

胃黏膜细胞重编程驱动保护效应
转录组分析显示，重复感染上调凋亡相关基因（如Bcl2家族）和SPEM标志物Tff2，同时下调壁细胞功能基因（Atp4a/b）。组织病理学显示胃黏膜凋亡小体增多，免疫组化证实Tff2⁺ SPEM细胞扩增。这种“幽门化生”现象通过减少AMCase和胃酸分泌，抑制幼虫孵化与迁移。

讨论

研究首次揭示胃黏膜细胞重编程是宿主抵抗重复蛔虫感染的核心机制。该发现可能拓展至其他依赖几丁质孵化的线虫（如钩虫），为广谱抗寄生虫策略提供靶点。此外，胃黏膜幽门化生可能增加幽门螺杆菌（H. pylori）定植风险，提示流行区共感染及胃癌高发的潜在关联。未来需通过长期感染模型验证年龄依赖性保护效应。

方法

实验采用BALB/c雌鼠，通过口服胚胎化蛔虫卵建立感染模型。肝脏幼虫通过Baermann法分离计数，胃黏膜转录组通过Illumina NovaSeq测序分析，关键蛋白（AMCase/Atp4a）通过Western blot验证，细胞表型通过流式细胞术（CD45⁺CD3⁺CD4⁺）和组织化学评估。统计采用双尾t检验或ANOVA，显著性阈值α=0.05。

（注：全文细节均基于原文数据，未添加非文献支持结论。）