细菌微区室与能量代谢驱动Bilophila wadsworthia肠道定植的机制及其在高脂饮食诱导代谢紊乱中的作用

本研究揭示了高脂饮食下肠道致病菌Bilophila wadsworthia通过微区室(BMC)和NADH脱氢酶复合体(hdrABC-flxABCD)系统代谢牛磺酸和异乙磺酸盐产生H2S的分子机制，发现其与简化微生物群(SIHUMI)共定植会加剧肠道通透性、肝脏乙醇积累和巨噬细胞浸润，为理解饮食-微生物组-宿主互作提供了新视角。

　　

论文解读

在当代高脂饮食盛行的背景下，肠道菌群失衡与代谢疾病的关系日益受到关注。其中，硫酸盐还原菌Bilophila wadsworthia（以下简称Bw）的增殖与炎症性肠病、脂肪肝等疾病密切相关，但其定植机制及与宿主互作仍不明确。更令人困惑的是，这种细菌既能产生具有细胞毒性的H₂S，又能通过代谢灵活性影响宿主能量平衡。Quadram研究所的Lizbeth Sayavedra团队通过多组学联用技术，首次揭示了Bw依赖微区室结构和独特能量代谢通路在高脂饮食环境下定植肠道的分子机制，相关成果发表于《Nature Communications》。

研究采用全基因组转座子插入测序(TraDIS)、宏转录组和代谢组学技术，结合无菌小鼠模型，分析了来自健康人粪便的Bw菌株QI0013（含3.61 Mbp染色体和两个大质粒）。通过构建含40,613个插入突变的文库，在喂食牛奶源高脂饲料的雄性无菌小鼠中，比较了Bw单独定植、简化人源微生物群(SIHUMI)共定植的效应。

细菌微区室与能量代谢是定植关键
通过TraDIS筛选出34个肠道定植必需基因，包括编码异乙磺酸盐裂解微区室(BMC)的基因簇(WCP94_002039-2040)和hdrCBA-flxDCBA氧化还原系统。透射电镜证实Bw在肠道中形成多边形的BMC结构（直径约100-150 nm），而在体外培养时未观察到。该微区室通过代谢牛磺酸衍生物产生乙醛和乙酸盐，同时hdrABC-flxABCD复合体通过电子分叉机制再生NAD⁺，构成能量代谢核心。

微生物互作驱动代谢转换
当Bw与SIHUMI（含8种代表性肠道菌）共定植时，其丰度降低但致病性增强。代谢组显示：
1）SIHUMI+Bw组粪便中短链脂肪酸(SCFA)减少，而肝脏乙醇浓度(222±11 μM)显著高于Bw单独组(205±18 μM)；
2）Bw可双向代谢乙醇：在体外实验中，以乙醇为电子供体时积累乙醛，而以甲酸盐为供体时则分泌乙醇；
3）宏转录组揭示共定植状态下，Bw的甲酸脱氢酶fdol表达下调7.6倍，而双功能醛/醇脱氢酶adhE(WCP94_001941)上调2.7倍，提示其转向发酵代谢。

宿主病理效应
SIHUMI+Bw组表现出最严重的病理表型：

• 肠道通透性增加1.2±0.3 μg/mL FITC-葡聚糖
• 肝脏CD11b⁺/F4/80⁺巨噬细胞浸润增加2倍
• 血清促炎细胞因子IL-17A和TNF-α水平降低，与H₂S的免疫抑制效应一致
  组织学显示肝脏实质坏死，而宿主转录组中酒精代谢通路(mmu05034)和醛脱氢酶基因(aldh1a1等)显著激活。

这项研究首次阐明Bw通过BMC和电子传递链的协同作用适应肠道环境，其致病性受微生物群落调节而非单纯依赖H₂S产量。发现微生物互作会促使Bw转向发酵代谢，产生乙醇等次级代谢物，这为解释高脂饮食相关代谢紊乱提供了新机制。未来可通过调控特定菌群（如产丁酸的Clostridium butyricum）或补充肌苷等代谢物干预Bw的致病过程，为代谢性疾病的精准调控提供靶点。