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结直肠癌（CRC）致病机制复杂，现有研究缺乏对解剖亚部位和性别特异性的深入分析。研究人员开展多组织转录组全关联研究（TWAS），结合孟德尔随机化（MR）和共定位分析，鉴定出 37 个因果基因，为 CRC 精准医疗提供新方向。
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）作为全球第三大常见癌症，其发病机制的复杂性和个体差异一直是困扰医学界的难题。尽管全基因组关联研究（GWAS）已识别出 200 多个与 CRC 风险相关的遗传位点，但这些位点如何影响基因表达、剪接及疾病发展的机制尚不明确，且缺乏对解剖亚部位（如近端结肠、直肠）和性别差异的系统性分析。此外，现有研究难以区分关联信号的因果关系，导致许多潜在治疗靶点无法被有效验证。因此，深入解析 CRC 的分子异质性，识别具有组织、亚部位及性别特异性的因果基因，成为推动精准医疗的关键。
为解决上述问题，英国布里斯托大学（University of Bristol）等机构的研究人员开展了一项综合性研究，通过多组织转录组全关联分析（Transcriptome-Wide Association Study, TWAS）结合因果推断框架，系统筛选 CRC 易感基因。研究成果发表在《Nature Communications》，为 CRC 的机制研究和治疗开发提供了重要突破。
研究主要采用以下关键技术方法：
- 多组织 TWAS 分析：利用 S-MultiXcan 和联合组织插补（JTI）两种方法，对皮下脂肪、乙状结肠等 6 种与 CRC 相关的组织进行基因表达和剪接事件分析，整合 52,775 例 CRC 病例和 45,940 例对照的 GWAS 数据，鉴定与 CRC 风险相关的基因表达 / 剪接事件。
- 孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）：使用遗传变异作为工具变量，评估基因表达 / 剪接与 CRC 风险的因果关系，排除连锁不平衡带来的偏倚。
- 共定位分析（Colocalisation Analysis）：通过贝叶斯框架判断基因表达 / 剪接与 CRC 风险是否共享因果变异，进一步验证因果关联。
研究结果
1. 多组织 TWAS 鉴定 CRC 相关基因
通过 S-MultiXcan 和 JTI 分析，在表达和剪接水平共识别出 112 个与 CRC 风险相关的基因（Bonferroni 校正后），其中 64 个基因通过表达分析鉴定，144 个剪接事件映射至 60 个基因。值得注意的是，传统 “可 druggable 基因” 中无基因通过多重检验，但 772 个基因显示名义关联（p<0.05），提示潜在治疗靶点需进一步验证。
2. MR 与共定位分析筛选因果基因
在因果框架下，46 个基因通过 MR 分析验证，其中 29 个基因在共定位分析中显示共享因果变异（H4>0.80）。结合 TWAS、MR 和共定位结果，最终确定 37 个具有强因果证据的基因，包括 20 个表达关联基因和 9 个剪接关联基因。功能富集分析显示，这些基因富集于 POU 结构域结合和线粒体复合体 IV 组装通路，提示其在细胞转录调控和能量代谢中的关键作用。
3. 解剖亚部位与性别特异性关联
研究首次发现 CRC 风险的亚部位和性别特异性基因：
- 亚部位特异性：LAMC1 表达与直肠癌风险显著相关，COLCA1 剪接事件特异性影响直肠癌细胞；近端结肠癌则与 MLH1、EPM2AIP1 表达增加相关，与 GWAS 报道的 3p22.2 位点遗传异质性一致。
- 性别特异性：CCM2 表达降低与女性 CRC 风险升高相关，其参与的孕酮信号通路可能解释性别差异，与既往孕酮对 CRC 的保护作用研究吻合。
4. 新靶点识别与药物再利用潜力
研究鉴定出 SEMA4D 为新型 CRC 易感基因，其编码的信号素 4D 蛋白是临床候选药物 pepinemab 的靶点，在淋巴细胞中的剪接异常可能通过免疫调节促进肿瘤进展。此外，LAMC1 作为层粘连蛋白亚基，其抑制剂 ocriplasmin 已用于眼科疾病，提示可 repurpose 至 CRC 治疗。通过 CRISPR 筛选发现，16 个因果基因（如 AAMP、FEN1）对 CRC 细胞存活至关重要，其中 AAMP 在 80% 的测试中显示依赖性，其在血管生成中的作用为抗转移治疗提供靶点。
5. 可 druggable 基因的因果评估
对 1163 个已知药物靶点基因的分析显示，4 个基因（GPBAR1、LTBR 等）通过因果框架验证，其中 PDCD1（PD-1）表达与直肠癌风险呈负相关，虽与传统免疫抑制理论看似矛盾，但提示血液中 PD-1 的复杂调控机制可能为治疗提供新视角。
研究结论与意义
本研究通过多组织 TWAS 结合因果推断，首次系统性揭示 CRC 风险的解剖亚部位和性别特异性遗传机制，鉴定出 37 个强因果基因，其中 10 个为新发现。研究不仅验证了 SEMA4D、LAMC1 等具有临床转化潜力的靶点，还发现 CCM2 等性别特异性因子，为 “精准分层治疗” 提供理论依据。此外，研究强调剪接事件在 CRC 中的重要性，4 个新基因仅通过剪接分析被识别，提示 TWAS 需整合多组学数据以全面捕捉遗传效应。
尽管研究存在样本以欧洲人群为主、未涵盖非线性效应等局限性，但其建立的 “多组织 + 因果框架” 为癌症基因 prioritisation 提供了可推广的方法论。随着全球 CRC 发病率上升，这些发现有望加速靶向药物开发，推动基于分子特征的个性化预防和治疗策略的发展。
