综述：肉芽肿性多血管炎与显微镜下多血管炎中的衰老：从病理生理学到临床管理

这篇综述系统探讨了抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）在老年人群中的流行病学特征、免疫衰老机制及临床管理策略，重点分析了肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）的年龄相关差异，提出利妥昔单抗（RTX）和新型C5aR抑制剂（如avacopan）在老年患者中的治疗优势，并强调衰弱（frailty）评估对个体化治疗决策的关键作用。

　　

引言

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一组以小血管坏死性炎症为特征的疾病，主要包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。这类疾病好发于55-75岁人群，且随着全球人口老龄化，诊断年龄呈上升趋势。然而，老年患者常被排除在临床试验外，导致其疾病进展和治疗反应的认知存在空白。

流行病学

AAV的全球发病率约为0.81-3.3/10万，患病率高达42.1/10万。GPA和MPA的发病高峰年龄从1980年代的55-64岁推移至2000年代的75岁以上。地理差异显著：GPA在北欧和北美更常见，而MPA在亚洲（尤其是日本）发病率更高。

免疫衰老与AAV发病机制

先天免疫衰老表现为巨噬细胞和树突细胞抗原呈递功能下降，Toll样受体（TLR）表达减少，中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成能力减弱。补体系统活性随年龄增长而改变，C5a等过敏毒素在AAV血管炎症中起核心作用。

适应性免疫衰老的特征是胸腺萎缩、初始T细胞减少和记忆T细胞扩增，CD28阴性T细胞增多。B细胞谱系表现为骨髓输出减少、过渡B细胞（transitional B cells）缺失和年龄相关B细胞（ABCs）累积，后者通过TLR7/9刺激促进自身抗体产生。

老年AAV的临床特点

老年患者更常见MPO-ANCA阳性和MPA诊断，肺纤维化和肾损伤发生率更高，而耳鼻喉（ENT）受累较少。衰弱评估（如Rockwood临床衰弱量表）可预测住院时长和死亡率，高衰弱评分患者5年死亡率达90%。

治疗策略

诱导缓解：

• 糖皮质激素：CORTAGE试验证实，老年患者接受低剂量方案（9个月疗程+固定剂量环磷酰胺）可减少严重感染（22% vs 40%）。
• 利妥昔单抗（RTX）：在≥75岁患者中诱导缓解率达86.4%，且维持治疗可降低复发风险（MAINRITSAN 3试验）。
• Avacopan：ADVOCATE研究亚组显示，日本老年患者使用该C5aR抑制剂的缓解率（81.8%）优于传统激素方案（70%）。

并发症管理：

• 感染预防：需接种肺炎球菌疫苗并持续磺胺甲恶唑预防卡氏肺孢子菌肺炎（PCP）。
• 低丙种球蛋白血症：RTX治疗后发生率高达46.6/100患者年，需定期监测免疫球蛋白水平。
• 骨质疏松：美国风湿病学会（ACR）建议对接受激素治疗者早期启用双膦酸盐或地诺单抗。

预后与挑战

老年AAV患者标准化死亡率（SMR）为普通人群2倍，但肾活检病理类型与死亡风险无关。衰弱而非年龄本身是感染和终末期肾病（ESRD）的独立风险因素。未来需更多研究探索免疫衰老与AAV靶向治疗的交互作用。