综述：胶质母细胞瘤中组蛋白修饰的表观遗传调控：最新进展与治疗启示

这篇综述系统阐述了组蛋白修饰（如乙酰化、甲基化）在胶质母细胞瘤（GBM）恶性进展和治疗抵抗中的关键作用，重点探讨了靶向组蛋白去乙酰化酶（HDACs）、甲基转移酶（HMTs）等表观遗传调控因子的治疗策略，并分析了当前临床试验的挑战与前景。文章为开发新型GBM疗法提供了分子机制与转化医学视角。

　　

引言

胶质母细胞瘤（GBM）作为WHO IV级中枢神经系统恶性肿瘤，占所有恶性脑肿瘤的51.5%，全球年发病率约1.6/10万。尽管采用Stupp方案（手术+放疗+替莫唑胺TMZ），患者中位生存期仅12-15个月。近年研究发现，组蛋白修饰异常通过调控染色质结构和基因表达，驱动GBM的侵袭性生长、代谢重编程和免疫逃逸。

组蛋白乙酰化的调控机制

HATs与HDACs的平衡
组蛋白乙酰转移酶（HATs）如p300/CBP通过催化H3K27ac增强基因转录，而组蛋白去乙酰化酶（HDACs）则拮抗此过程。p300在放疗后促进胶质瘤干细胞（GSCs）向血管样细胞转分化，其抑制剂C646可抑制此过程。HDAC6通过稳定LINC00461/miR-485-3p/MELK轴促进GBM增殖，选择性抑制剂Tubastatin A能阻断α-微管蛋白去乙酰化，抑制肿瘤迁移。

Sirtuin家族的争议性角色
SIRT1在GBM中呈现双刃剑效应：既可激活p53通路诱导凋亡，又能通过PI3K/AKT促进存活。SIRT3通过调控线粒体呼吸维持GSCs干性，而SIRT6则通过抑制Warburg效应发挥抑癌作用。

组蛋白甲基化的关键靶点

EZH2与PRC2复合物
EZH2催化H3K27me3沉默抑癌基因，其过表达与GBM不良预后相关。lncRNA H19通过EZH2介导的NKD1启动子甲基化促进侵袭。小分子抑制剂GSK126和天然产物褪黑素可通过阻断Notch1信号削弱GSCs干性。

代谢修饰的新型调控
组蛋白乳酰化（H3K9la）通过LUC7L2/MLH1轴导致TMZ耐药，而乳酸脱氢酶抑制剂司替戊醇可逆转此效应。crotonylation修饰则通过干扰素信号调控CD8⁺T细胞浸润，为免疫联合治疗提供新靶点。

联合治疗策略

表观遗传药物与常规疗法联用展现协同效应：

• HDACi（如伏立诺他）联合TMZ通过增加Sp1乙酰化克服耐药
• BET蛋白降解剂（如ARV-825）穿透血脑屏障抑制Wnt/β-catenin通路
• EZH2抑制剂与CDK4/6抑制剂帕博西尼联用可破坏内质网-线粒体稳态

临床转化挑战

尽管II期试验显示伏立诺他单药中位OS仅5.7个月，但组蛋白修饰靶向药物与免疫检查点抑制剂、代谢干预的联合方案正在探索中。PROTAC技术开发的BRD4降解剂在动物模型中显著延长生存期，为突破血脑屏障障碍带来希望。

当前研究仍需解决靶向性不足、耐药机制和免疫微环境异质性等问题，多组学技术与空间转录组的应用将助力精准治疗开发。